摘要：当全球5.37亿糖尿病患者仍在与血糖控制作斗争时，一项颠覆性发现正在重塑我们对代谢疾病的认知。加拿大三所大学联合研究团队在《细胞代谢》发表的突破性研究揭示，肠道微生物产生的D-乳酸是代谢恶化的隐秘推手，而他们开发的"肠道底物陷阱"技术能够在源头捕获这种有害分子
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当全球5.37亿糖尿病患者仍在与血糖控制作斗争时，一项颠覆性发现正在重塑我们对代谢疾病的认知。加拿大三所大学联合研究团队在《细胞代谢》发表的突破性研究揭示，肠道微生物产生的D-乳酸是代谢恶化的隐秘推手，而他们开发的"肠道底物陷阱"技术能够在源头捕获这种有害分子，显著改善小鼠的血糖控制和脂肪肝症状。这一发现不仅为经典的科里循环理论增添了微生物维度，更开创了通过拦截细菌代谢产物治疗糖尿病的全新路径。
麦克马斯特大学、拉瓦尔大学和渥太华大学的科学家们通过严谨的实验证实，肠道细菌产生的D-乳酸能够进入血液循环，刺激肝脏过量产生葡萄糖和脂肪，其致病能力远超传统认知中的L-乳酸。更令人惊喜的是，他们设计的可生物降解聚合物能够在肠道内精确捕获D-乳酸，阻止其被人体吸收，从而在不改变饮食或体重的前提下，实现血糖降低、胰岛素抵抗减轻和肝脏功能改善的多重效果。
科里循环的微生物新分支改写代谢理论
加拿大科学家发现，肠道微生物会加剧肝功能障碍，但从源头上阻止这一过程，可以显著改善小鼠的代谢健康。图片来源：Shutterstock
这项发现的核心意义在于对1947年诺贝尔奖获得者卡尔和格蒂·科里夫妇建立的经典代谢理论的重大扩展。科里循环描述了肌肉产生的L-乳酸如何为肝脏提供能量以产生葡萄糖，再循环回肌肉的精密代谢网络。这一理论几十年来指导着糖尿病研究和治疗策略的发展。
麦克马斯特大学生物化学与生物医学系教授乔纳森·舍尔策指出："近一个世纪以来，我们都知道肌肉和肝脏会交换乳酸和葡萄糖。我们发现了该循环的一个新分支，肠道细菌也参与其中。"这一发现的革命性在于它揭示了微生物组不仅是被动的共生者，而是宿主代谢网络的积极参与者。
D-乳酸与L-乳酸虽然分子结构相似，但来源和生理作用截然不同。L-乳酸主要由肌肉在剧烈运动或缺氧条件下产生，是正常生理代谢的产物。而D-乳酸则主要来源于肠道细菌的发酵过程，特别是在高糖饮食环境下大量产生。研究表明，D-乳酸在促进肝脏葡萄糖生成和脂肪合成方面比L-乳酸更为强烈。
实验数据显示，肥胖小鼠血液中D-乳酸水平显著升高，这一发现在人体研究中得到验证。肥胖患者的血液D-乳酸浓度明显高于健康对照组，且与糖化血红蛋白、空腹血糖和胰岛素抵抗指数呈现显著正相关。这提示D-乳酸可能是连接肠道微生物组失调与代谢疾病发生的关键中介分子。
肠道微生物组在代谢疾病中的作用机制正逐渐清晰。研究发现，2型糖尿病患者肠道中产D-乳酸的细菌种群发生显著变化，包括某些乳酸杆菌属和双歧杆菌属菌株的异常增殖。这些细菌在高糖环境下大量繁殖，产生过多的D-乳酸进入血液循环，形成"高糖—细菌增殖—D-乳酸升高—血糖进一步升高"的恶性循环。
D-乳酸的独特危害性与治疗靶点价值
与传统观念不同，D-乳酸并非无害的代谢副产品，而是具有显著生物活性的信号分子。研究团队通过系列实验证实，D-乳酸能够激活肝脏中的特定信号通路，促进糖异生和脂肪生成关键酶的表达。这一发现解释了为什么肠道菌群失调与糖尿病和脂肪肝的发生密切相关。
D-乳酸的致病机制涉及多个分子层面。首先，它能够激活肝脏细胞内的转录因子，上调葡萄糖-6-磷酸酶和磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶等糖异生关键酶的表达，导致肝脏过量产生葡萄糖。其次，D-乳酸还能促进脂肪酸合成酶和乙酰辅酶A羧化酶的活性，加速脂肪在肝脏中的积累。
更重要的是，D-乳酸还具有促炎作用，能够激活肝脏中的库普弗细胞和星形细胞，释放促炎因子和纤维化介质。这一发现为理解非酒精性脂肪肝病的发病机制提供了新视角，也解释了为什么糖尿病患者往往伴随肝脏炎症和纤维化。
从治疗角度看，D-乳酸作为治疗靶点具有独特优势。首先，它是外源性分子，不参与人体正常生理代谢，因此靶向D-乳酸不会干扰正常的代谢过程。其次，D-乳酸的产生部位局限在肠道，为局部干预提供了可能。最后，D-乳酸的分子结构相对简单，便于设计特异性捕获分子。
肠道底物陷阱技术的创新应用
研究团队开发的"肠道底物陷阱"代表了一种全新的治疗策略。这种可生物降解聚合物具有高度的D-乳酸特异性结合能力，能够在复杂的肠道环境中稳定存在并有效捕获目标分子。聚合物的设计考虑了肠道的pH变化、酶活性和转运时间等多个因素，确保在小肠和结肠中发挥最佳效果。
技术的核心创新在于其选择性和安全性。聚合物对D-乳酸的结合亲和力是L-乳酸的100倍以上，确保不会干扰正常的L-乳酸代谢。同时，聚合物分子量设计确保其不会被肠道吸收进入全身循环，避免了系统性副作用。使用后，聚合物在肠道酶作用下完全降解为无害的小分子，随粪便排出体外。
动物实验结果令人鼓舞。接受D-乳酸陷阱治疗的肥胖小鼠在治疗4周后，空腹血糖平均下降28%，糖耐量显著改善，胰岛素敏感性提高42%。更引人注目的是，肝脏脂肪含量减少38%，炎症标志物水平明显降低，肝纤维化程度也有所缓解。这些改善效果在停止治疗后仍能维持数周，提示治疗可能产生了持久的生理调节作用。
安全性评估显示，长期使用D-乳酸陷阱未观察到明显副作用。肠道微生物组分析表明，治疗并未显著改变微生物群落的整体结构和多样性，仅观察到产D-乳酸细菌丰度的适度下降。血液生化指标、肝肾功能和组织病理学检查均未发现异常变化。
临床应用前景与产业化挑战
这项技术向临床应用转化的前景广阔。全球糖尿病药物市场规模预计将从2023年的580亿美元增长到2030年的1050亿美元，其中创新治疗方法占据越来越重要的地位。D-乳酸陷阱技术作为首个靶向微生物代谢产物的糖尿病治疗方法，有望在这一快速增长的市场中占据独特地位。
技术的临床优势在于其与现有治疗方案的兼容性。D-乳酸陷阱可与二甲双胍、SGLT2抑制剂、GLP-1受体激动剂等传统糖尿病药物联合使用，产生协同效应。初步实验表明,联合治疗的降糖效果优于单独用药30-40%，可能为血糖控制困难的患者提供新的治疗选择。
然而，产业化仍面临诸多挑战。首先是制剂工程问题。聚合物需要在胃酸环境中保持稳定，在小肠和结肠中有效释放，并在完成捕获功能后及时降解。这要求对材料的物理化学性质进行精确调控，确保治疗效果与安全性的平衡。
规模化生产是另一个关键考虑。目前的聚合物合成工艺仍处于实验室规模，需要开发适合工业化生产的合成路线和质量控制体系。成本控制对于未来的市场推广至关重要，特别是在发展中国家糖尿病患者众多的背景下。
监管审批路径相对明确。作为口服制剂，D-乳酸陷阱将按照新药审批程序进行评估。研究团队已与加拿大卫生部进行了初步沟通，计划在完成更大规模的动物安全性试验后申请临床试验许可。预计首个人体安全性试验将在2026年启动。
舍尔策教授表示："这是一种全新的治疗代谢性疾病的思路。我们不是直接针对激素或肝脏，而是在微生物燃料来源造成损害之前将其拦截。"这种预防性干预的理念可能启发更多基于微生物组的治疗策略，为精准医学时代的个性化治疗提供新的可能性。
来源：人工智能学家