摘要：表皮生长因子受体（EGFR）突变非小细胞肺癌（NSCLC）的靶向治疗已成为精准治疗的典范。随着酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的迭代发展，从早期到晚期疾病的管理模式不断优化，但如何在提高疗效的同时平衡毒性与成本、如何克服耐药等问题，仍是临床实践的核心挑战。2025年
表皮生长因子受体（EGFR）突变非小细胞肺癌（NSCLC）的靶向治疗已成为精准治疗的典范。随着酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的迭代发展，从早期到晚期疾病的管理模式不断优化，但如何在提高疗效的同时平衡毒性与成本、如何克服耐药等问题，仍是临床实践的核心挑战。2025年国际肺癌研究协会（IASLC）主办的世界肺癌大会（WCLC）将于当地时间9月6日-9日在西班牙巴塞罗那举行，届时多项肺癌领域的重磅研究成果集体亮相，或将开启肺癌治疗新格局。近期，肿瘤领域“神刊“《CA: A Cancer Journal for Clinicians》（IF：232.4）发表题为《Personalized care for patients with EGFR‐mutant nonsmall cell lung cancer: Navigating early to advanced disease management》的最新综述。值此之际，医脉通特别系统性梳理EGFR突变NSCLC从早期到晚期的治疗进展，探讨优化治疗策略，共同期待各大重磅研究最新结果的揭晓！
EGFR突变NSCLC：生物学基础与临床特征
流行病学与分类
EGFR突变是NSCLC中最常见的突变，主要发生于肺腺癌（LUAD），其发生率因种族、性别和吸烟状态存在显著差异。东亚人群突变率最高（50.3%），其次为南亚（34.2%）、混血美洲（26.8%）、非洲（14%）和欧洲人群（13%）。女性、非吸烟者更易携带突变，而空气污染暴露可能增加突变风险。
1。图1 EGFR酪氨酸激酶结构域突变示意图
基因组与微环境特征
EGFR突变肿瘤通常与其他驱动突变（如KRAS、ALK）互斥，但约40%-50%存在TP53共突变，这类患者预后更差，更易产生耐药。肿瘤突变负荷（TMB）较低，导致新抗原减少，免疫微环境呈抑制性：CD8+T细胞浸润少、调节性T细胞增多、M2型巨噬细胞富集，且PD-L1表达水平低，这解释了免疫检查点抑制剂（ICI）在这类患者中疗效有限的原因1对于可切除的IB-IIIA期患者，手术仍是根治性手段。近年来，辅助靶向治疗在降低了术后复发风险方面取得了突破进展。III期ADAURA研究评估了三代EGFR-TKI奥希替尼对比安慰剂3年辅助治疗既往接受完全切除术且无论是否接受过术后辅助化疗的IB-IIIA期EGFR突变（Ex19del/L858R）患者的疗效和安全性，结果显示，IB-IIIA期患者的无病生存期（DFS）显著延长（未达到 vs 27.5个月，HR=0.20，99%CI：0.14-0.30，P＜0.001），5年总生存率（OS）提高10%（88% vs 78%），且中枢神经系统（CNS）复发风险降低76%（HR=0.24）。III期ARTS研究评估了三代EGFR-TKI阿美替尼用于II-IIIb期患者完全切除术后辅助治疗的疗效和安全性，2025年美国癌症研究协会（AACR）年会公布的结果显示，BICR评估的中位随访时间为27.6个月，阿美替尼组的中位DFS显著优于安慰剂组（未达到 vs 19.4个月，HR=0.17，95%CI：0.09-0.29，P＜0.0001）。这些数据均支持三代EGFR-TKI作为可切除EGFR突变（Ex19del/L858R）患者完全切除术后的辅助治疗1免疫治疗
III期LAURA研究评估了根治性放化疗后三代EGFR-TKI奥希替尼对比安慰剂在不可切除III期EGFR突变（Ex19del/L858R）患者中的疗效与安全性，2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布的结果显示，奥希替尼巩固治疗显著延长无进展生存期（PFS：39.1个月 vs 5.6个月，HR=0.16，95%CI：0.10–0.24，P1FLAURA研究评估了三代EGFR-TKI奥希替尼对比一代EGFR-TKI吉非替尼/厄洛替尼的标准治疗方案在既往未经治疗的EGFR突变晚期NSCLC患者中的有效性和安全性，结果表明奥希替尼一线治疗的PFS（18.9个月 vs 10.2个月，HR=0.46，P1联合治疗策略
尽管EGFR-TKI单药治疗的疗效显著，仍有部分患者进展迅速，需探索联合治疗策略以延长生存获益。
III期FLAURA2研究评估了奥希替尼联合或不联合卡铂/培美曲塞进行四周期治疗后维持培美曲塞/奥希替尼的三药联合化疗方案，与单独使用奥希替尼的比较。结果显示，奥希替尼联合卡铂/培美曲塞的中位PFS延长至25.5个月（vs 单药16.7个月，HR=0.62），尤其基线脑转移患者获益更显著（PFS：24.9个月 vs 13.8个月）。第二次OS中期分析显示，OS有获益趋势（HR=0.75），其OS最终分析结果即将公布。
III期MARIPOSA研究评估了EGFR/MET双特异性抗体埃万妥单抗联合三代EGFR-TKI兰泽替尼对比三代EGFR-TKI奥希替尼单药一线治疗晚期患者的疗效，结果显示埃万妥单抗联合兰泽替尼的中位PFS为23.7个月，OS显著改善，但需关注血栓栓塞风险。皮下注射剂型可减少输注反应和血栓事件，提升便利性。
此外，抗血管生成药物贝伐珠单抗或雷莫利尤单抗联合一代EGFR-TKI厄洛替尼可延长PFS，但未改善OS；目前，抗血管生成药物与EGFR-TKI联用的获益尚不明确，故抗血管生成药物联合EGFR-TKI不作为常规推荐1耐药后管理：耐药机制指导精准治疗
耐药机制
图2 三代EGFR-TKI在EGFR突变NSCLC中的主要耐药机制
靶点突变：三代EGFR-TKI最常见耐药突变为C797S（约 20%），其次为G724S、L718Q等；
旁路激活：MET扩增（15%-34%）、HER2扩增、KRAS突变等；
组织学转化：10%-15%转化为小细胞肺癌（SCLC）或鳞状细胞癌，常伴随TP53和RB1共突变；
药物耐受持续细胞（DTC）：通过表观遗传修饰存活，导致复发。
进展后治疗策略
对于EGFR靶内突变患者，若出现T790M突变，治疗策略应换用三代EGFR-TKI；若出现G718Q/L718V突变，这类患者则更可能从阿法替尼等二代EGFR-TKI中获益1。
对于MET扩增患者，III期SACHI研究最新数据显示，在EGFR-TKI治疗出现进展后且存在EGFR突变伴MET扩增的NSCLC患者中，MET抑制剂赛沃替尼联合三代EGFR-TKI奥希替尼相较于化疗可显著延长研究者评估的中位PFS（主要终点）分别为8.2个月 vs 4.5个月（HR=0.34，95% CI 0.23-0.49，p2。
在奥希替尼治疗期间或治疗后出现疾病进展的EGFR突变晚期NSCLC患者中开展的MARIPOSA-2研究显示，埃万妥单抗+化疗（±兰泽替尼）的PFS显著优于化疗（P3。
对于SCLC转化患者，标准治疗方案为铂类联合依托泊苷化疗，不建议继续EGFR-TKI或联合ICI（毒性风险高）1。
未来方向：个体化治疗与新型药物
随着治疗选择增多，基于临床和分子特征的风险分层是未来治疗策略的关键。例如，L858R突变、基线ctDNA阳性、肝转移或TP53突变患者预后较差，可从联合治疗中获益。ctDNA可较影像学提前预测复发，指导辅助治疗时长。但现有技术敏感性有限，约30%复发患者MRD阴性，需更精准的检测方法。此外，针对罕见突变（如PACC突变）的新药和第四代EGFR-TKI（如BBT-176）正在研发中，双特异性抗体和ADC药物为多重耐药患者提供新选择。治疗策略的持续优化，有望进一步延长患者生存并提高生活质量1。图3 基于临床和分子特征的风险分层：MARIPOSA研究和FLAURA2研究中不同治疗组的PFS结果
未完待续：WCLC重磅研究即将揭晓
EGFR突变NSCLC的治疗已进入个体化精准治疗时代，从早期辅助到晚期联合治疗，EGFR-TKI奠定了核心地位。然而，如何进一步提高疗效、改善患者生存仍是临床关注的重点。在FLAURA2研究中，EGFR-TKI联合化疗的强化策略展现出在一线治疗中的潜在优势，并在此前的第二次OS中期分析中显现出OS获益的趋势。
在即将召开的2025 WCLC会议上，FLAURA2研究将在本次大会主席研讨会（Presidential Symposium）上公布其最终OS的详细数据（摘要号：PL02.06），让我们拭目以待！
本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考
审批编号：CN-166448
有效期：2025-11-20
参考文献：
1. Borgeaud M, Olivier T, Bar J, et al. Personalized care for patients with EGFR‐mutant nonsmall cell lung cancer: navigating early to advanced disease management. CA Cancer J Clin. 2025;1‐23. doi:10.3322/caac. 70024
2. Shun Lu et al. Savolitinib (Savo) combined with osimertinib (osi) versus chemotherapy (chemo) in EGFR-mutant (EGFRm) and MET-amplification (METamp) advanced NSCLC after disease progression (PD) on EGFR tyrosine kinase inhibitor (TKI): Results from a randomized phase 3 SACHI study.. JCO 43, LBA8505-LBA8505(2025).
3. Raffaele Califano et al. Amivantamab plus chemotherapy vs chemotherapy in EGFR-mutant advanced NSCLC after disease progression on osimertinib: Outcomes by osimertinib resistance mechanisms in MARIPOSA-2.. JCO 43, 8639-8639(2025).
编辑：Squid
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来源：医脉通肿瘤科
