摘要：卵巢癌（OC）因高复发率、低免疫应答率被称为“沉默的杀手”，全球每年超30万女性因此病逝。尽管免疫治疗为癌症治疗带来革命，但卵巢癌微环境中免疫细胞的“罢工”始终是疗效的拦路虎。近日，同济大学医学院徐韶华教授团队一项发表于《Cell Death & Diseas

卵巢癌（OC）因高复发率、低免疫应答率被称为“沉默的杀手”，全球每年超30万女性因此病逝。尽管免疫治疗为癌症治疗带来革命，但卵巢癌微环境中免疫细胞的“罢工”始终是疗效的拦路虎。近日，同济大学医学院徐韶华教授团队一项发表于《Cell Death & Disease》的最新研究揭开了卵巢癌微环境中T细胞抗肿瘤功能的关键调控机制——NAD+代谢通过SURF4-STING轴重塑T细胞活性，联合PARP抑制剂可显著增强抗癌效果，为卵巢癌治疗提供了全新思路。

困境：卵巢癌微环境“偷走”T细胞的战斗力

T细胞是免疫系统的抗癌主力，但在卵巢癌微环境中，它们常因“能量供给不足”和“功能抑制”而失效。既往研究表明，肿瘤细胞与免疫细胞间的“代谢竞争”是关键：肿瘤细胞通过“掠夺”关键代谢物（如NAD+），削弱T细胞的激活、增殖及杀伤能力。

NAD+（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）是细胞能量代谢与信号传导的“通用货币”，其水平直接影响T细胞的功能状态。然而，NAD+代谢如何精准调控T细胞的抗肿瘤作用？ 这一问题长期未被阐明。

突破：NAD+前体NAM“激活”STING轴，唤醒T细胞抗癌力

在这项研究中，科研团队聚焦NAD+代谢的核心分子——NAM（烟酰胺，NAD+的前体物质），并通过单细胞测序、分子机制验证及动物模型，揭示了一条“NAD+→STING轴→T细胞活化”的调控通路。

关键发现一：NAD+水平决定T细胞“战斗力”

通过对卵巢癌单细胞数据的分析，团队发现：与肿瘤细胞相比，T细胞中NAD+合成关键酶（如NAMPT）的表达显著降低，导致其NAD+水平仅为肿瘤细胞的1/3。体外共培养实验进一步证实，肿瘤细胞会“竞争性消耗”微环境中的NAD+，导致T细胞NAD+水平随共培养时间延长持续下降，伴随其增殖、趋化及杀伤能力同步减弱。

补充NAD+前体NAM后，T细胞的NAD+水平可快速回升至正常状态的80%以上。更关键的是，NAM不仅逆转了T细胞的"能量危机"，还显著上调了其表面趋化因子受体（如CCR4、CCR5）及杀伤因子（如GZMB、IFNγ）的表达，使其重新武装为高效抗癌战士。

关键发现二：STING轴是NAD+调控T细胞的“分子开关”

STING（干扰素基因刺激因子）信号通路是连接先天免疫与适应性免疫的关键“桥梁”，但其是否直接参与T细胞的抗肿瘤功能一直存在争议。本研究首次证实：NAD+水平通过调控STING蛋白的定位与激活，直接影响T细胞功能。

实验显示，当T细胞NAD+水平升高时，STING蛋白会大量聚集于高尔基体（STING发挥功能的作战指挥部），并激活下游p-STING/p-IRF3信号轴，促进干扰素等抗肿瘤因子的分泌；反之，NAD+耗竭会导致STING滞留于内质网，无法激活下游通路，T细胞随之“失能”。

STING在T细胞中的激活此前多被认为是"辅助角色"，但我们的实验证明，它直接决定了T细胞的杀伤效率。这颠覆了"STING主要连接先天与适应性免疫"的传统认知，为靶向T细胞STING通路治疗癌症提供了理论依据。

关键发现三：SURF4是NAD+调控STING的“关键中介”

STING从内质网到高尔基体的转运需要特定“运输助手”，其中SURF4（一种内质网输出蛋白）被证实是核心调控因子。研究发现，NAD+水平升高会通过泛素-蛋白酶体途径加速SURF4的降解，减少其对STING的“束缚”，使STING更多滞留于高尔基体并激活；反之，NAD+耗竭会导致SURF4积累，将STING“拉回”内质网，抑制其功能。

这就像给STING装了一个智能开关：NAD+充足时，SURF4被降解，STING顺利"出征"；NAD+不足时，SURF4"拦截"STING，使其无法发挥作用。

关键发现四：NAM联合PARP抑制剂，卵巢癌治疗“1+1＞2”

PARP抑制剂（如奥拉帕利）是卵巢癌靶向治疗的明星药物，但其疗效依赖T细胞的“协同作战”——若T细胞功能被抑制，PARP抑制剂的抗癌效果会大打折扣。

研究团队进一步验证：NAM可通过提升T细胞NAD+水平，增强其对PARP抑制剂诱导的肿瘤DNA损伤的响应。在动物模型中，单独使用奥拉帕利或NAM仅能轻微抑制肿瘤生长，但二者联用后，肿瘤体积缩小60%以上，肿瘤组织中T细胞浸润增加3倍，杀伤因子（如IFNγ）表达上调5倍，免疫抑制标志物（如PD-1）显著降低。

这意味着，NAM可作为PARP抑制剂的"增敏剂"，通过激活T细胞STING轴，弥补后者单药治疗的不足。这一发现为克服卵巢癌耐药提供了新策略。

展望：从实验室到病床，仍需跨越哪些障碍？

尽管研究结果令人振奋，但其临床转化仍面临挑战。首先，NAM的药代动力学特性需优化。实验显示，口服NAM后，其血药浓度峰值仅能维持12小时，且高剂量（＞3g/天）可能引发恶心、呕吐等副作用。未来需开发缓释制剂或联合用药方案，以维持稳定的有效血药浓度。

其次，PARP抑制剂与NAM的联用需关注毒性叠加。两者均可能引起血液学毒性（如白细胞减少），需通过个体化剂量调整降低风险。

此外，研究仅在卵巢癌模型中验证了机制，其在其他肿瘤（如乳腺癌、肺癌）中的普适性仍需探索。

总之，这项研究不仅揭示了NAD+代谢调控T细胞抗肿瘤功能的新机制，更提出了“代谢调控+免疫治疗”的创新策略。随着后续研究的推进，或许在不久的将来，卵巢癌患者将迎来更高效、更安全的“代谢-免疫”双靶向疗法。

来源：鹏鹏的两性观