摘要：淋巴细胞活化基因3（LAG3）已成为一种很有前景的癌症免疫疗法靶点，但配体接合时激活LAG3的机制仍不清楚。
【导读】淋巴细胞活化基因3（LAG3）已成为一种很有前景的癌症免疫疗法靶点，但配体接合时激活LAG3的机制仍不清楚。
2025年3月17日，上海科技大学/中国科学院大学的研究团队在期刊《Cell》上发表了题为“Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs”的研究论文。
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00199-0
本文揭示了LAG3泛素化在调节其抑制功能中的关键作用，并提出了LAG3信号转导的整合模型，为基于LAG3的免疫治疗提供了新的机制见解和潜在的治疗策略。
01 研究背景
尽管LAG3具有临床前景，但人们对LAG3检查点功能的机理认识仍然有限，而且存在争议。首先，最近发现FGL1是LAG3的潜在配体，它在体外与LAG3结合，并在删除后促进T细胞抗肿瘤反应。其次，与其他免疫检查点受体不同，LAG3的胞浆尾部缺乏基于酪氨酸的抑制基团，而是含有几个进化保守区域，包括从胞浆尾部N端到C端的FSALE、KIEELE和EP基团。第三，虽然免疫受体活化通常表现出可识别的生化标志，如TCR活化时CD3磷酸化，但缺乏评估LAG3信号传导的直接读数是LAG3研究的一个瓶颈。总体而言，LAG3的抑制功能是如何在配体参与时触发的仍不清楚。
图形摘要
02 PLGA/Ags诱导的长期保护作用
与WT小鼠相比，LAG3KR和LAG3KO小鼠的肿瘤进展明显较慢，生存率也有所提高。TME分析显示，与WT小鼠相比，LAG3KR和LAG3KO小鼠的肿瘤浸润T细胞都有所增加，而其他免疫细胞则保持不变。此外，与WT小鼠相比，LAG3+KR和LAG3KO小鼠产生IFN-γ的CD8 T细胞比例显著增加。这些发现共同表明，LAG3泛素化对LAG3介导的体内抗肿瘤免疫抑制作用至关重要。
LAG3泛素化在LAG3介导的抗肿瘤免疫抑制中的关键作用。
03 总结
1. LAG3的泛素化机制：研究发现，配体结合后LAG3的泛素化（非K48连接的多泛素化）不是作为负反馈机制促进降解，而是正向调节LAG3的抑制功能。这种泛素化通过中断LAG3信号转导尾部与细胞膜的结合，释放其抑制功能。
2. LAG3在T细胞功能中的作用：LAG3即使在无配体的情况下也能通过EP基序抑制T细胞功能（强直性信号传导）。配体结合后，LAG3的抑制功能显著增强，主要通过FSALE基序的释放实现。
3. LAG3泛素化的临床意义：LAG3泛素化在肿瘤微环境（TME）中活跃发生，并且是LAG3阻断治疗的有效靶点。LAG3/Cbl共表达可作为预后因素和预测生物标志物，帮助识别对LAG3阻断治疗反应良好的患者。
4. 治疗潜力：研究揭示了LAG3泛素化在调节T细胞抗肿瘤免疫中的关键作用，为开发基于LAG3的检查点疗法和联合免疫疗法提供了新的方向。
参考资料：
1.Andrews, L.P. ∙ Marciscano, A.E. ∙ Drake, C.G. ...
LAG3 (CD223) as a cancer immunotherapy target
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2.Triebel, F. ∙ Jitsukawa, S. ∙ Baixeras, E. ...
LAG-3, a novel lymphocyte activation gene closely related to CD4
J. Exp. Med. 1990; 171:1393-1405
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来源：Yonic