Nature背靠背 | 从机制到干预：脑内跨细胞糖脂代谢耦合失衡的机制与小胶质细胞精准替换策略

摘要：中枢神经系统（CNS）中存在多类组织驻留巨噬细胞，分布于不同解剖位置并执行特定功能。位于脑界面的CNS相关巨噬细胞（CAMs）主要维持屏障完整性并参与炎症反应；而脑实质内的小胶质细胞则通过分泌脑源性神经营养因子（BDNF）、胰岛素样生长因子1（IGF-1）等支

撰文 | 阿童木

中枢神经系统（CNS）中存在多类组织驻留巨噬细胞，分布于不同解剖位置并执行特定功能。位于脑界面的CNS相关巨噬细胞（CAMs）主要维持屏障完整性并参与炎症反应；而脑实质内的小胶质细胞则通过分泌脑源性神经营养因子（BDNF）、胰岛素样生长因子1（IGF-1）等支持神经元与少突胶质细胞，并通过清除凋亡细胞和异常突触维持神经系统稳态【1】。

神经元脂质在结构与功能上高度多样化，其中神经节苷脂是质膜糖鞘脂的主要成分，参与信号转导、膜运输及脑发育，其组成在发育过程中由简单型（GM3）向复杂型（GM2、GM1）转变【2】。然而，小胶质细胞在神经元糖鞘脂代谢中的具体角色长期不明。转录组分析提示，小胶质细胞高表达Hexb（β-己糖胺苷酶的β亚基，构成溶酶体酶HEX），负责GM2神经节苷脂的降解。HEXB突变可导致人类Sandhoff病，但CNS内不同细胞群对神经节苷脂清除的相对贡献尚未清晰界定【3】。

由于神经代谢紊乱在多种神经疾病中普遍存在，靶向小胶质细胞功能的替换策略日益受到关注。小胶质细胞起源于卵黄囊原始髓系祖细胞，依赖集落刺激因子1受体（CSF1R）信号维持存活与更新【1】。正常情况下，CNS实质的髓系生态位极少被外周骨髓细胞取代；在化疗或造血细胞移植（HCT）等全身性细胞毒性预处理（尤其联合CSF1R抑制）后，骨髓来源髓系细胞才有机会实现较高比例的小胶质替换。

HCT已用于治疗X-连锁肾上腺脑白质营养不良、部分溶酶体贮积症等神经代谢病，其疗效依赖供体细胞跨越血脑屏障并在CNS定植，从而提供缺失的基因产物【4】。然而，全身性细胞毒性带来显著副作用，且不少疾病仅需局部或脑内髓系替换即可缓解。直接脑内注射无基因选择优势的造血细胞定植效率低，在无全身预处理条件下实现高效、稳定的异基因小胶质替换仍具挑战【5】。因此，开发一种无需基因工程、无需全身性清髓、且能在脑内实现治疗性髓系替换的新方法，将为神经代谢病、神经退行性疾病和神经炎症等CNS疾病提供新的治疗路径。

2025年8月6日，

Nature杂志以加速预览（Accelerated Article Preview）形式发表了弗莱堡大学 Marco Prinz 实验室以及斯坦福大学 Marius Wernig实验室领衔的“背靠背”文章：Microglia–neuron crosstalk via Hex–GM2–MGL2 maintains brain homeostasisTherapeutic genetic restoration through allogeneic brain microglia replacement。两项研究一方面系统阐明了小胶质细胞—神经元在糖鞘脂代谢稳态中的跨细胞“供酶”机制及其在病理状态下的破坏机制，另一方面提出并验证了高效可控的“脑限制性”小胶质细胞替换策略，并在Sandhoff病小鼠模型中取得显著的治疗效果，实现了从机制解析到治疗干预的研究闭环。

在Prinz实验室主导的机制研究中，作者首先利用单核 RNA 测序与多模型比较，确定 Hexb在小胶质细胞中稳定、高量且相对特异地表达。结合分泌通路追踪和受体介导摄取实验，作者建立了跨细胞代谢模型：稳态下，小胶质通过经典高尔基分泌途径释放 HEX；神经元通过巨胞饮及甘露糖-6-磷受体（M6PR）介导的内吞摄取这些外源酶，并将其递送至溶酶体内降解膜糖鞘脂GM2，从而在合成与降解之间维持GM2动态平衡。

Hexb缺失时，神经元内GM2逐渐积累并暴露末端N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）残基。全脑空间脂质组学分析显示，GM2堆积随病程进行性增强，并在空间上集中于丘脑等核团。更关键的是，体外与体内证据表明，暴露GalNAc的GM2可被小胶质细胞的C型凝集素受体MGL2识别并触发炎症反应，包括IL-6、TNF、CCL3/4/17等分子的释放；阻断MGL2（中和抗体、配体竞争或Ca²⁺依赖抑制）可显著减弱该反应，脑室注射 MGL2阻断抗体同样降低炎症因子水平。

功能层面，Hexb缺失导致皮层锥体神经元兴奋性下降、突触输入频率减少，提示代谢失衡直接传导至环路功能。条件性敲除进一步显示，仅在神经外胚层或髓系谱系中单独敲除Hexb均不足以重现Sandhoff病表型；只有两端同时缺失，才会出现进行性运动障碍、体重下降与早死，说明神经元与小胶质在GM2降解中存在互补与冗余，任一环节失效可增加系统脆弱性，而双重缺陷则触发病理级联。

基于此，作者提出“Hex–GM2–MGL2”轴是稳态与病理间的关键开关：稳态中小胶质细胞持续“供酶”保障神经元GM2降解；当Hexb功能丧失，堆积的GM2反向经MGL2 激活小胶质细胞，形成炎症放大与神经功能下滑的恶性循环。值得注意的是，外源小胶质样细胞替换可恢复脑内酶活、降低GM2负荷并改善行为学表型，为后续细胞治疗提供了直接的机制支撑。

在Wernig实验室主导的干预策略研究中，作者针对“如何在成年脑内实现高效、安全的小胶质细胞替换”这一技术难题，提出“脑限制性替换”的工程化方案：短程CSF1R抑制剂（PLX3397）联合头部区域性辐照，暂时清空并抑制内源小胶质的再生能力；随后经脑室内（ICV）注射供体髓系祖细胞，使其在脑内生态位中扩增并分化为小胶质样细胞。该组合在多脑区实现了高比例替换且长期维持，同时几乎不在外周建立造血嵌合，从而将治疗效应限定于 CNS。

供体选择方面，系统比较显示Sca1⁻髓系祖细胞较造血干细胞（HSC）更易黏附、扩增并成熟为小胶质样细胞，且对骨髓造血位点竞争力较低，有助于降低全身副作用，将“供酶＋免疫调控”效应尽量留在中枢。针对同种异体移植排斥，作者引入共刺激阻断（CTLA4-Ig联合抗CD40L），有效抑制了T细胞介导的排斥反应，使移植物在异基因背景下长期存活，未见移植物抗宿主病。

在Sandhoff（Hexb⁻/⁻）小鼠模型中，上述“预处理—ICV注射—围移植期免疫调控”策略显著恢复脑内β-己糖胺苷酶活性，降低糖脂储积，改善运动协调与活动水平，并延长生存期。值得注意的是，即使移植物在晚期部分减少，关键脑区（如海马）的糖脂负荷仍持续受到抑制，提示“供酶”与“炎症缓解”的效应在一定时间尺度上可相对独立于移植物数量维持。此外，人源iPSC/ESC衍生髓系祖细胞在相同预处理条件下也能在成年鼠脑内高效植入并逐步获得小胶质稳态表型，为临床转化提供了直接的人源化验证。

综上所述，两篇“背靠背”工作从不同方向切入，形成了机制与策略的互补闭环：Prinz团队界定了小胶质细胞—神经元在糖鞘脂周转中的跨细胞“供酶”机制，揭示Hex–GM2–MGL2轴作为稳态与炎症放大的关键节点；Wernig团队则提出“脑限制性”小胶质替换这一可操作的干预方案，在不依赖全身清髓和基因工程的前提下，实现在位、持久、区域覆盖的小胶质重建，并在Sandhoff模型中获得明确疗效。相较于传统酶替代疗法（ERT）、系统性骨髓移植或AAV基因治疗，这一路线天然跨越血脑屏障，兼具持续供酶与微环境免疫调控双重作用，更契合病理机制本身。未来以小胶质细胞替换为核心的脑限制性细胞治疗有望成为连接基础机制与临床转化的现实路径。

制版人：十一

参考文献

1. Prinz, M. & Priller, J. Microglia and brain macrophages in the molecular age: from origin to neuropsychiatric disease.Nat Rev Neurosci15, 300–312 (2014).

2. Posse de Chaves, E. & Sipione, S. Sphingolipids and gangliosides of the nervous system in membrane function and dysfunction.FEBS letters584, 1748-1759, (2010).

3. Sango, K. et al. Mice lacking both subunits of lysosomal β–hexosaminidase display gangliosidosis and mucopolysaccharidosis.Nature Genetics14, 348-352 (1996).

4. Cartier, N. et al. Hematopoietic stem cell gene therapy with a lentiviral vector in X-linked adrenoleukodystrophy.Science326, 818–823 (2009).

Aldenhoven, M. et al. Long-term outcome of Hurler syndrome patients after hematopoietic cell transplantation: an international multicenter study.Blood125, 2164–2172 (2015).

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