Nat Commun丨柳娇、唐道林揭示碱死亡的代谢调控新机制

摘要：抗药性对癌症治疗构成了挑战，这主要是由于调控性细胞死亡（RCD）途径的变化，涵盖了凋亡和非凋亡机制【1】。为了克服癌细胞对传统化疗诱导的凋亡抵抗，迫切需要开发新方法来有效诱导非凋亡形式的RCD。除了已知的RCD形式如程序性坏死和铁死亡外，几种新兴的细胞死亡方式

抗药性对癌症治疗构成了挑战，这主要是由于调控性细胞死亡（RCD）途径的变化，涵盖了凋亡和非凋亡机制【1】。为了克服癌细胞对传统化疗诱导的凋亡抵抗，迫切需要开发新方法来有效诱导非凋亡形式的RCD。除了已知的RCD形式如程序性坏死和铁死亡外，几种新兴的细胞死亡方式在消除耐药癌细胞方面显示出潜力。其中一种方式是碱死亡（Alkaliptosis），这是一种由细胞内pH过度碱化引起的非凋亡RCD【2】。鉴于癌症的pH失调特征，药理诱导碱死亡作为癌症治疗的策略具有潜力【3】。

近日，Nature Communications发表了广州医科大学附属第三医院的柳娇博士与德克萨斯大学西南医学中心的唐道林博士合作研究，题为：

CYP51A1 drives resistance to pH-dependent cell death in pancreatic cancer。这项研究发现了胰腺癌一个新的治疗靶点，揭示了胰腺癌细胞如何通过调节特定基因CYP51A1来抵抗pH依赖性的细胞死亡，为胰腺癌治疗开辟了新途径。

JTC801是阿片类相关诺西丁受体1（OPRL1）的拮抗剂，在急性痛模型中显示出强效的抗痛作用。然而，JTC801引起的碱死亡并不依赖于OPRL1或其他与已知RCD形式相关的调节因素，如凋亡的caspases、坏死性凋亡的MLKL或铁死亡的GPX4。碱死亡通常由NF-κB激活引发，导致碳酸酐酶9（CA9）的下调或ATP酸性H+转运V0亚基D1（ATP6V0D1）的上调，进而破坏溶酶体pH平衡【2，4】。CA9作为一种维持pH平衡的酶，通过催化二氧化碳的可逆水合反应，促进碳酸氢盐离子和质子穿过细胞膜。当CA9被过度下调时，受损的H+流出可激活其他转运体或调节器以调高细胞内pH水平作为适应性反应。这种碱化破坏了细胞内稳态并可激活诱导细胞死亡的信号通路。尽管如此，CA9的过表达或ATP6V0D1的抑制并不能完全阻止碱死亡，暗示了潜在的负反馈或复杂的补偿机制的参与。

胆固醇是细胞膜的关键组成部分，对于维持膜的完整性和流动性至关重要，从而影响细胞死亡途径的敏感性【5, 6】。它还参与脂筏的形成——这是一种专门用于信号传递和蛋白质运输的膜微域。癌细胞通常比正常细胞具有更高的胆固醇合成活动，这是由于它们快速的增殖和对细胞膜构建的增加需求所驱动。这种增强的胆固醇合成受到多种酶和转录因子的调控，包括β-羟基β-甲基戊二酸酯还原酶和固醇调节元件结合转录因子2（SREBF2）。调节肿瘤微环境中的胆固醇代谢可能提供了针对肿瘤细胞脆弱性的攻击目标。

本研究揭示了胆固醇生物合成酶CYP51A1在人类胰腺导管腺癌细胞中作为碱死亡负调控因子的新角色。CYP51A1在SREBF2的转录调控下，通过增强跨膜蛋白175（TMEM175）的溶酶体质子释放，抑制碱死亡。通过遗传和药理学抑制CYP51A1可以增强碱死亡诱导的肿瘤抑制，表明胆固醇代谢途径可作为调节胰腺癌治疗中碱死亡敏感性的潜在靶点。这一发现不仅深化了我们对胰腺癌代谢机制的理解，也为开发新的治疗策略提供了基础，可能为胰腺癌患者靶向治疗带来了新的希望。

本研究的第一作者为陈房泉博士，其他作者包括唐虎博士。此外，该研究也得到了吉林大学的李长锋博士和西南医学中心的康睿博士的协助和支持。

制版人：十一

参考文献

1. D. Tang, R. Kang, T. V. Berghe, P. Vandenabeele, G. Kroemer, The molecular machinery of regulated cell death.Cell Res29, 347-364 (2019).

2. X. Song et al., JTC801 Induces pH-dependent Death Specifically in Cancer Cells and Slows Growth of Tumors in Mice.Gastroenterology154, 1480-1493 (2018).

3. B. A. Webb, M. Chimenti, M. P. Jacobson, D. L. Barber, Dysregulated pH: a perfect storm for cancer progression.Nat Rev Cancer11, 671-677 (2011).

4. F. Chen, S. Zhu, R. Kang, D. Tang, J. Liu, ATP6V0D1 promotes alkaliptosis by blocking STAT3-mediated lysosomal pH homeostasis.Cell reports42, 111911 (2023).

5. J. Garcia-Bermudez et al., Squalene accumulation in cholesterol auxotrophic lymphomas prevents oxidative cell death.Nature567, 118-122 (2019).

6. T. Funakoshi, T. Aki, M. Tajiri, K. Unuma, K. Uemura, Necroptosis-like Neuronal Cell Death Caused by Cellular Cholesterol Accumulation.J Biol Chem291, 25050-25065 (2016).

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