摘要：2025 年 8 月 20 日，上海交通大学医学人工智能研究院张健团队（李明玉、宋堃、何继骁为共同第一作者）在 Nature 子刊Nature MachineIntelligence 上发表了题为：Electron-density-informed effec

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

生成式药物设计，开辟了在广阔的化学空间内发现新型化合物的途径，而非局限于对有限的化合物库进行传统筛选。

然而，生成分子的实际效用常常受到限制，因为许多设计优先考虑的是有限的药理特性，而忽视了物理可靠性，这阻碍了后续湿实验室评估的成功率。

2025 年 8 月 20 日，上海交通大学医学人工智能研究院张健团队（李明玉、宋堃、何继骁为共同第一作者）在 Nature 子刊Nature MachineIntelligence 上发表了题为：Electron-density-informed effective and reliable de novo molecular design and optimization with ED2Mol的研究论文，该论文被选为当期封面论文。

该研究开发了一种人工智能药物设计新技术——ED2Mol（transforming Electron Density To bioactive Molecules)。该工作建立了从苗头分子生成到先导分子优化的统一智能框架，自动化生成的活性分子在分子间和分子内可靠性上实现领域最优，面向 4 个重大疾病靶标设计并优化出多类的活性分子，不仅在常规正构位点上表现出色，在一直难以突破的变构位点分子生成上也获得突破，发现了多类抑制剂与激动剂等，为创新药物发现提供了高效且可靠的设计平台。

在这项最新研究中，为解决生成式药物设计中的突出问题，研究团队提出了ED2Mol（transformingElectronDensityTobioactiveMolecules)，这是一种基于深度学习的方法，它利用基本的电子密度信息来改进从头分子生成和优化。

在多个基准上的广泛评估表明，ED2Mol 在生成成功率和超过 97% 的物理可靠性方面超越了现有方法。它还有助于实现自动化命中优化，这是其他采用基于片段策略的方法尚未完全实现的。此外，ED2Mol 在更具挑战性的、未曾见过的变构口袋基准测试中也表现出通用性，取得了稳定一致的性能。

ED2Mol 模型框架与工作流程

更重要的是，ED2Mol 已应用于各种现实世界中的关键靶点，成功识别出经湿实验室验证的生物活性化合物，涵盖了FGFR3正构抑制剂的从头生成与优化、CDC42 变构抑制剂的从头生成、GCK变构激活剂的优化，和GPRC5A变构调节剂的从头生成。这些化合物直接生成的结合模式与通过分子对接预测的结果接近，并通过 X 射线共晶结构得到了进一步验证。

所有这些结果都突显了 ED2Mol 在药物设计中作为一种实用工具的潜力，其有效性、物理可靠性和实际适用性都得到了增强。

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来源：科学屎壳郎