摘要：咳嗽是指胸腔突发性地吸气收缩，肺内压升高，造成肺部猛烈释放空气的动作，通常伴随声音。作为呼吸道的一种运动反射行为，咳嗽一方面能清除喉部、气管和支气管中的分泌物，如黏液、异物颗粒及传染性微生物[1]，是维持肺部健康的重要防御机制；另一方面它可能会被病原体利用，促

咳嗽是指胸腔突发性地吸气收缩，肺内压升高，造成肺部猛烈释放空气的动作，通常伴随声音。作为呼吸道的一种运动反射行为，咳嗽一方面能清除喉部、气管和支气管中的分泌物，如黏液、异物颗粒及传染性微生物[1]，是维持肺部健康的重要防御机制；另一方面它可能会被病原体利用，促进疾病的传播。过度咳嗽会导致呕吐[2]、肺炎[3]、肋骨骨折[4]、气胸[5]、抑郁[6]等其他并发症。感染后咳嗽（PIC）是指上呼吸道感染后，急性期症状消失，咳嗽仍然迁延不愈，具有一定的自限性。其临床表现为持续3～8周的刺激性干咳或伴有少量白色黏液痰[7]，通常由病毒[8]、细菌[9]、支原体[10]、真菌[11]等因素诱发。据报道[12]，在有上呼吸道感染史的成年人中，PIC患者已从11%增加到25%，与成人相比，儿童的PIC发病率更高，占儿童慢性咳嗽的39.4%。目前，PIC发生发展的具体机制尚未完全阐明，临床治疗以镇咳药、抗组胺药和减充血药为主[12]，存在用药针对性差、治疗周期长等缺点。

中药作为中华民族的瑰宝，在治疗过程中具有不良反应少、用药灵活性高等优点。其中，射干提取物、苏黄止咳胶囊、蝉芩颗粒、祛风宣肺方等中药及复方在治疗PIC方面效果显著，广泛应用于临床。经历新型冠状病毒（SARS-CoV-2）感染引起的疫情冲击后，面对目前亦或未来可能出现的未知生物感染后引发的咳嗽，仍缺乏较为高效的治疗方法和临床经验。因此，阐明PIC的发生发展机制，并发现有针对性的高效、安全的治疗药物会使临床更多患者获益。本文对已知的PIC的发生发展机制进行总结，为阐明PIC的确切机制提供参考，并对中药治疗PIC的机制研究进行综述分析，以期为PIC的治疗及新药开发提供参考。

1 PIC的发生发展机制

明代《景岳全书·咳嗽》提出“以余观之，则咳嗽之要，止为二证……一曰外感，一曰内伤，而尽之矣”，将咳嗽分为外感咳嗽和内伤咳嗽2大类。《素问·咳论》记载“五脏六腑皆令人咳，非独肺也”，脏腑生理功能失调，内邪干肺是内伤咳嗽的病因。中医古籍中并无PIC的相关记载，现代中医学家在上述理论的基础上归纳PIC的中医病因病机可能涉及外邪、正气不足及脏腑功能失调。

现代医学研究认为，当气道中的感觉神经元感知刺激后，会根据其生理敏感性分别在C/Aδ纤维、Aδ/Aβ纤维范围内传导，通过脑干的处理转化为运动输出，产生咳嗽行为[13]。此外，迷走神经的感觉信息可通过中枢神经系统网络从脑干上升到大脑皮层，对产生的咳嗽冲动进行自主调节，选择自愿或抑制咳嗽[14]。因此，咳嗽虽然被认为是一种运动反射，但潜在的神经生理学是高度复杂的，通常依赖于神经轴各级的活动[15]。病原体所致的PIC的转导机制主要包含2个方面：炎症及致咳相关因子的生成、咳嗽的传导，具体机制示意图见图1。

1.1 炎症及致咳相关因子的生成

伴随着病原体入侵呼吸道的上皮细胞，机体的神经、免疫系统会释放大量的炎症因子杀死外来异物，调节机体的生理平衡。同时，炎症风暴产生的致咳相关因子可能会进一步加剧咳嗽反射。

白细胞介素类炎症因子具有广泛的生理学活性，在机体的免疫调节中发挥重要作用。在PIC的大鼠模型中，支气管肺泡灌洗液（BALF）中白细胞介素-1β（IL-1β）的含量显著增加[16]。临床研究表明，82例肺炎支原体感染后慢性咳嗽患儿的血清中白细胞介素-6（IL-6）水平明显升高，对症治疗后炎症因子IL-6的含量明显降低，缓解了咳嗽症状[17]。

肿瘤坏死因子-α（TNF-α）作为一种由单核巨噬细胞产生的炎症因子，可通过增强中性粒细胞、T细胞等免疫活性参与机体的免疫应答的途径抵抗病原体感染。最新的1项研究显示，肺炎支原体肺炎痰热闭肺证患儿的血清中TNF-α、IL-6含量明显升高[18]。γ-干扰素诱导蛋白10（IP-10）是CXC趋化因子家族成员之一，具有诱导T细胞、单核细胞、自然杀伤（NK）细胞定向迁移至炎症部位发挥抗炎或促炎的生物学功能[19]。据报道，IP-10与呼吸道病原微生物感染及疾病进程密切相关[20]。

当C纤维受到刺激产生神经冲动时，会激发P物质（SP）、降钙素基因相关肽（CGRP）、神经激肽A（NKA）、神经生长因子（NGF）等神经肽类物质的释放，进而作用于气道平滑肌细胞及炎症细胞，产生神经源性炎症[21]。以速激肽家族重要成员SP为主的神经肽含量升高为特点的气道神经源性炎症是病毒感染后咳嗽的重要特征[22]。研究显示，在PIC大鼠的血清、肺组织、BALF中神经肽降解酶（NEP）活性降低，SP、CGRP的含量明显升高[23]。

由神经免疫系统分泌的神经肽类物质可刺激磷脂酶A2（PLA2），激活花生四烯酸代谢途径使前列腺素E2（PGE2）、白三烯A4（LTA4）、血栓素A2（TXA2）等致咳相关因子的合成增加，诱发咳嗽反射[24]。其中，PGE2可以直接刺激肺部无髓鞘感觉C纤维诱发咳嗽，LTA4及其衍生物通过与靶细胞膜上的受体结合而发挥致炎作用[25-26]。

1.2 咳嗽的传导

咳嗽传导具有广泛的神经生理学基础和复杂的大脑调控机制，本文主要综述与之相关的离子通道和G蛋白耦联受体。

1.2.1 离子通道 瞬时受体电位香草酸亚型1（TRPV1）是首个被证实能介导豚鼠咳嗽反射的瞬时受体电位（TRP）通道，同时也是神经源性炎症（传出功能）的关键因素[27]。它可以感知温度、炎症因子和辣椒素等刺激，激活咳嗽感受器[28]。Xu等[29]采用脂多糖（LPS）滴鼻＋暴露于香烟烟雾的方式建立了PIC小鼠模型，观察到在模型小鼠中TRPV1基因和蛋白的表达显著升高。TRPV1和瞬时受体电位锚蛋白1（TRPA1）通常在支配气道的伤害感觉神经元中共同表达，尤其是与咳嗽密切相关的颈静脉C纤维上[30]。作为一种对冷温度敏感的离子通道，TRPA1的激活是寒冷环境下豚鼠咳嗽高反应性加重的主要原因[31]。瞬时受体电位M8（TRPM8）经常被薄荷醇、低温和压力等激活[32]，通过控制细胞内Ca2+浓度调节咳嗽反射[33]。薄荷醇作为TRPM8的激动剂之一，是许多非处方止咳药中常用成分，也常被添加在香烟之中抑制刺激[34]。瞬时受体电位香草酸亚型4（TRPV4）的激动剂之一GSK1016790A已被证实可诱导结节神经元中Ca2+水平依赖性增加，诱导豚鼠、小鼠和人迷走神经感觉神经的去极化，引起明显的支气管痉挛，诱发咳嗽。

此外，从气道受损或发炎组织释放的腺嘌呤核苷三磷酸（ATP）可通过作用于初级传入神经元的配体门控P2X3离子通道受体，触发去极化和动作电位进而诱发咳嗽冲动[35]。电压门控钠通道（NaV）是动作电位启动和传导的必需通道，阻断感觉神经中的NaV可阻止动作电位传导至中枢神经系统，从而抑制咳嗽[36]。当联合阻断NaV1.7和NaV1.8通道后，C纤维动作电位的激活受到抑制，进而缓解某些病理性咳嗽[37]。

1.2.2 G蛋白耦联受体 神经激肽1受体（NK-1R）作为首个速激肽SP高选择性和亲和力的受体，在外周感受器和中枢神经调节引发的咳嗽中均能发挥作用[38]。当SP渗入脑干的神经孤束核与NK-1R结合后，可促使核内谷氨酸能信号增强，强化咳嗽反射[39]。研究显示豚鼠C纤维依赖性咳嗽[40]以及柠檬酸诱导的咳嗽[41]均能被NK-1R拮抗剂逆转。

半胱氨酸白三烯受体（Cys LTR）是炎症介质白三烯发挥生物学效应的依赖性受体之一，有Cys LTR1和Cys LTR2两种类型，其中，Cys LTR1与炎症反应密切相关，可识别白三烯C4、D4和E4[42]。研究表示，Cys LTR1受体拮抗剂孟鲁司特可以减少SARS-CoV-2感染后咳嗽以及其他肺部并发症的发生[43]。

前列腺素E受体3（PTGER3）是PGE2诱发咳嗽的主要介质[44]。PGE2已被证明在呼吸系统中同时具有促炎和保护性支气管扩张作用[45]，当气道中存在PGE2时，咳嗽反射会明显增强[46]。此外，PTGER3拮抗剂可剂量依赖性地减少柠檬酸诱导的咳嗽[47]。

2 中药治疗PIC的相关机制

现代中医认为PIC病因可从“风邪致病”“正气不足”“脏腑失调”等方面论述，其中与风邪的关系尤为密切，风邪通过口鼻或皮肤进入，影响肺的宣发肃降功能，肺气上逆导致咳嗽，治疗时主要通过祛风解毒的方法。

在整体观念、辨证论治的指导下，中医常通过针灸、穴位贴敷、拔罐等方式进行外治；通过抑制气道炎症、抑制神经源性炎症、抑制花生四烯酸代谢、抑制咳嗽传导等途径进行中药内治。

2.1 抑制气道炎症

甘草苷是从甘草中分离得到的一种黄酮类化合物，具有抗炎、止咳的生物活性[48-49]。陈千等[50]通过采用烟熏＋脂多糖（LPS）滴鼻＋甲状腺素ig＋辣椒素雾化诱咳方式构建PIC（肺阴虚证）小鼠模型，分别给予25、50、100 mg·kg−1的甘草苷混悬液进行ig给药治疗，结果表明，甘草苷中、高剂量组通过减少气道中TNF-α、IL-6、白细胞介素-13（IL-13）、转化生长因子-β1（TGF-β1）炎症因子的释放，减轻气道炎症，减少对咳嗽中枢的刺激达到止咳的效果。鸢尾黄素在呼吸道合胞病毒（RSV）诱导的豚鼠PIC模型中，展现出了较好的抗气道炎症效果[51]。五味子醇甲低、高（10、30 mg·kg−1）剂量组可通过降低烟熏＋气管滴注LPS诱导的PIC小鼠肺组织IL-1β、IL-6、TNF-α、活性氧（ROS）、丙二醛（MDA）水平，降低其咳嗽次数[52]。在氢氧化铝和卵清蛋白致咳的小鼠研究中[53]，25、50 mg·kg−1的果胶素可通过抑制TNF-α、IL-6等炎症因子的释放，改善气道炎症，减轻肺损伤，发挥镇咳作用。现代药理学研究表明，地龙含有氨基酸、多肽、有机酸及无机元素等成分，具有良好的抗炎平喘作用[54]。

卞文青等[55]针对RSV滴鼻造模的豚鼠模型，采用金振口服液进行8 d的药物治疗，枸橼酸诱发后，金振口服液可通过下调BALF中白细胞总数及TNF-α、白细胞介素-4（IL-4）、IL-13的含量，减少咳嗽次数。苏黄止咳胶囊作为临床最常用的止咳平喘类中成药之一，可通过降低BALF中白细胞及中性粒细胞数目,下调IL-1β、TNF-α的表达，改善气道和肺组织炎症，减少烟熏、柠檬酸诱导的PIC豚鼠咳嗽次数，延长咳嗽潜伏期[56]。钟南山院士团队[57]的研究结果表明，剂量为500、1 000、2 000 mg·kg−1的十味龙胆花颗粒治疗2 d后可消除LPS引起小鼠BALF中IL-6、IL-1β、TNF-α水平的增加，改善气道重塑。此外，中药经方射干麻黄汤可通过降低TNF-α、IL-6水平，改善急性气管支气管炎患者的咳嗽症状[58]。60例呼吸道感染后咳嗽患者经桂枝麻黄汤治疗10 d后，血清中IL-4、TNF-α水平显著降低，咽痒、咳痰等咳嗽症状得到了较好的缓解[59]。

2.2 抑制神经源性炎症

汉黄芩素是从唇形科植物黄芩根中提取的一种黄酮类化合物，具有抗氧化、抗炎等多种药理作用。在肺炎支原体（MP）感染和氨水致咳的小鼠模型中，Liang等[60]发现汉黄芩素可有效减少MP感染咳嗽小鼠的咳嗽次数，且汉黄芩素的镇咳效果优于阿奇霉素，其机制可能是通过减少SP和CGRP的释放，提高咳嗽阈值。甘草黄酮（以甘草苷和甘草苷芹糖为主要成分）呈剂量相关性抑制辣椒素诱导的豚鼠咳嗽反射，其机制可能为减少SP、NKA等神经肽的表达，进而抑制内源性阿片释放[61]。中药麦冬具有养阴生津，润肺清心的功效[62]。据报道[63]，麦冬低、中、高剂量（0.39、0.78、1.56 g·kg−1）组可通过降低MP感染后咳嗽小鼠肺组织中SP、CGRP mRNA的表达，发挥镇咳作用。

袁胜男等[64]采用烟熏＋鼻滴LPS＋辣椒素雾化激发构建PIC豚鼠模型，使用低、中、高剂量（0.93、1.86、3.72 g·kg−1）的杏贝止咳颗粒进行治疗。结果表明，杏贝止咳颗粒可通过减少SP、CGRP、NKA、神经激肽B（NKB）、NGF、PGE2和缓激肽（BK）的表达，抑制神经源性炎症，发挥治疗PIC的作用。针对枸橼酸、辣椒素诱发的咳嗽，射干止咳胶囊[65]能明显延长豚鼠咳嗽潜伏期、减少咳嗽次数，其镇咳作用可能与抑制SP的释放有关。蝉芩颗粒通过减轻速激肽诱发的神经源性炎症，缓解烟熏、LPS滴鼻诱导的大鼠PIC症状[66]。祛风宣肺方[67]可通过降低肺组织中SP、CGRP基因的表达、改善神经源性炎症，减少环磷酰胺、卵蛋白和氢氧化铝致敏豚鼠的咳嗽次数。李飞侠等[68]的研究表明宣肺止嗽方（4.71、9.42、13.86 g·kg−1）能降低以速激肽SP、NKA、NKB及CGRP为主的神经递质含量，缓解气道炎症。此外，蝉蝎方[69]、柴胡桂枝干姜汤[70]、郁热方[71]等中药经方的临床研究表明，其治疗PIC的机制与抑制气道神经源性炎症密切相关。

2.3 抑制花生四烯酸代谢

苦杏仁苷是蔷薇科植物种仁中普遍存在的含氰基的糖苷化合物，研究表明，苦杏仁苷可以抑制LPS诱导的小鼠BV2小胶质细胞中环氧化酶-2（COX-2）基因表达，减少致咳因子PGE2的生成[72]。射干为鸢尾科植物射干的干燥根茎，始载于《神农本草经》，具有清热解毒、祛痰利咽、消癖散结的功效。研究表明，射干的异黄酮单体鸢尾黄素、野鸢尾黄素、次野鸢尾黄素、白射干素可通过参与COX、脂氧合酶（LOX）、P450代谢途径，抑制花生四烯酸通路，降低PIC豚鼠的咳嗽次数[73]。在烟熏、RSV滴鼻致咳豚鼠模型中，采用600 mg·kg−1剂量的射干提取物治疗7 d后，豚鼠肺组织中COX-2蛋白表达水平显著降低，而5-LOX蛋白表达无明显变化，提示射干提取物可能通过抑制花生四烯酸代谢中的环氧化酶途径，减少致炎代谢产物的生成，缓解咳嗽症状[74]。此外，紫菀皂苷B在LPS激活的RAW 264.7细胞中，可呈剂量相关性地抑制COX-2蛋白的表达[75]。

十味龙胆花颗粒可通过抑制促炎因子PGE2和白三烯B4（LTB4）的过量产生，干扰花生四烯酸代谢途径、抑制肺部炎症和氧化应激，发挥抗炎止咳的作用[57]。在氨水致咳小鼠，电刺激、烟熏致咳豚鼠的模型中，6、52、104 mg·kg−1剂量的射干止咳胶囊均可通过减少COX-2、PGE2、TXA2的表达，抑制花生四烯酸代谢通路，发挥抗炎、止咳作用[76]。关于蝉芩颗粒缓解PIC大鼠症状的研究发现，蝉芩颗粒通过下调肺组织和背神经根节COX-2的表达，减少致咳致敏因子PGE2的分泌，降低大鼠的咳嗽次数[77]。在常规疗法的基础上，静脉滴注20 mL痰热清注射液1周后，慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者血清中COX-2、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的表达显著降低，有效缓解了患者的肺部感染[78]。

2.4 抑制咳嗽传导

新对叶百部碱是对叶百部的主要活性成分，具有止咳、改善肺损伤和肺纤维化等作用[79]。1项关于肺炎支原体肺炎小鼠的研究表明[80]，1.2 mg·kg−1剂量的新对叶百部碱ig给药治疗7 d后，显著降低小鼠肺组织TRPA1基因和蛋白的表达，延长其咳嗽潜伏期，降低咳嗽次数。五味子作为一种治疗咳嗽的传统中药，其95%乙醇提取物（EE）可以降低柠檬酸诱导的豚鼠咳嗽次数，其中EE中的4种木脂素：五味子素、五味子素A、脱氧五味子素和γ-二味子素，可显著下调TRPV1、TRPA1的表达，抑制咳嗽传导，降低咳嗽过敏性豚鼠的咳嗽频率[81-82]。青藤中的青藤碱单体可通过抑制豚鼠TRPV1的表达，降低咳嗽敏感性，显著减轻环磷酰胺＋卵清蛋白＋氢氧化铝致敏、辣椒素诱导的咳嗽[83]。在卵清蛋白致豚鼠咳嗽的模型中，20S-人参皂苷Rh2表现出良好的镇咳效果，其机制可能与抑制NaV1.7和TRPV1通道电流，下调TRPV1表达有关[84]。

在烟雾导致气道高敏、细菌引起呼吸道感染、辣椒素诱发咳嗽为基础的PIC大鼠模型研究中，调气止咳方可通过降低血清、BALF及肺组织中TRPV1的表达水平，调节相关致炎致咳因子的表达，减少咳嗽次数[85]。止咳散作为一种中药经典名方，在临床上已被广泛用于治疗PIC，在LPS滴鼻、烟熏构建的PIC小鼠研究中，止咳散展现了良好的治疗效果，其机制可能是通过调节TRPA1和TRPV1的表达，抑制咳嗽的传导[29]。詹红丹等[86]在辣椒素诱导小鼠咳嗽的模型中，使用低、中、高（7.06、14.12、35.29 g·kg−1）3个剂量的桑菊饮进行5 d的持续ig给药治疗，病理学结果显示，桑菊饮的中、高剂量组炎症细胞浸润和上皮细胞病变现象明显减轻，其机制可能是通过抑制TRPV1的表达，缓解咳嗽敏感性，抑制咳嗽的传递。此外，温肺合剂可通过降低Cys LTR1表达水平，发挥治疗闭塞性细支气管炎大鼠的作用[87]。

中药治疗PIC的相关机制汇总见表1。

3 讨论

综上所述，中药治疗PIC的途径可分为但不限于[16,88]4个方面：减少TNF-α、白细胞介素类等炎症因子的生成，抑制气道炎症；减少SP、CGRP等神经肽类物质的释放，抑制神经源性炎症；抑制花生四烯酸代谢通路，减少PGE2、LAT4等致咳相关因子的生成；调控TRPV1、TRPA1等离子通道，抑制咳嗽的传导。目前，关于中药治疗PIC的机制研究大多仅涉及炎症（包含气道炎症和神经源性炎症）、TRPV1/TRPA1参与的咳嗽传导方面，研究方向过于单一。研究者需要抓住中药多途径、多靶点的治疗特点，扩大针对PIC的机制研究，利用新兴的组学分析及人工智能（AI）大数据处理，全面探索某个中药单体或中成药治疗PIC的具体机制。还可从诱发咳嗽相关因子受体、其他离子通道（TRPV4、TRPM8、P2X3）、大脑皮层调控等方面出发，明确不同病原体诱发咳嗽所对应的受体或离子通道、大脑皮层如何调控咳嗽行为的发生以及TRPV4-ATP-P2X3新通路与PIC之间的联系[89]，探索出全新的治疗方向。

此外，部分中药治疗PIC的研究停留在药效层面[90]，其中大多中药经方的临床治疗伴随着与化学药的合用[10, 91]，虽说会取得较好的疗效，但无法区分二者的主次及关系，并且缺乏内在的机制探索，建议未来PIC的临床治疗增加中药具体干预机制以及中西药合并治疗协同关系的研究。关于中药单体治疗PIC现有的研究较少，单体大多为黄酮或异黄酮类化合物，可能因为动物实验对于单体的需求过大。未来可通过找寻小型研究对象的症状平替咳嗽声音、采用雾化方式进行药物治疗，减少单体药物的使用量，提高研究效率，降低研究成本，完善中药单体药效的探索；通过聚焦于中药黄酮或异黄酮类单体的研究，探索高效治疗PIC的中药以及具体机制。

来 源：卢 朋，韩 梁，白 雷，韩彦琪，朱雨晴，李 新，张 娴，徐为人，张铁军．中药治疗感染后咳嗽的作用机制研究进展 [J]. 药物评价研究, 2025, 48(3): 757-769.

来源：天津中草药