摘要：研究团队利用生成式人工智能算法，设计了超过3600万种可能的化合物，并通过计算筛选其抗菌特性。他们发现的最佳候选化合物在结构上与任何现有抗生素都截然不同，而且它们似乎通过破坏细菌细胞膜的新机制发挥作用。

在人工智能的帮助下，麻省理工学院的研究人员设计出了新型抗生素，可以对抗两种难以治疗的感染：耐药淋病奈瑟菌和多重耐药金黄色葡萄球菌 (MRSA)。

研究团队利用生成式人工智能算法，设计了超过3600万种可能的化合物，并通过计算筛选其抗菌特性。他们发现的最佳候选化合物在结构上与任何现有抗生素都截然不同，而且它们似乎通过破坏细菌细胞膜的新机制发挥作用。

这种方法使研究人员能够生成和评估以前从未见过的理论化合物——他们现在希望应用这一策略来识别和设计具有对抗其他细菌种类活性的化合物。

麻省理工学院医学工程与科学研究所 (IMES) 和生物工程系 Termeer 医学工程与科学教授 James Collins 表示：“我们对这个项目为抗生素开发开辟的新可能性感到兴奋。我们的工作从药物设计的角度展示了人工智能的强大功能，并使我们能够探索以前无法触及的更大的化学空间。”

柯林斯是这项研究的资深作者，该研究发表在今天的《细胞》杂志上。该论文的主要作者是麻省理工学院博士后 Aarti Krishnan、前博士后 Melis Anahtar (08 届) 和博士生 Jacqueline Valeri (23 届)。

过去45年来，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了几十种新型抗生素，但其中大多数是现有抗生素的变体。与此同时，细菌对许多此类药物的耐药性也在不断增长。据估计，全球每年因耐药性细菌感染而导致近500万人死亡。

为了找到新的抗生素来对抗这一日益严重的问题，柯林斯和麻省理工学院 “抗生素人工智能”项目的其他成员利用人工智能的力量筛选了大量的现有化合物库。这项工作已经发现了几种有前景的候选药物，包括halicin和abaucin。

为了在此基础上更进一步，柯林斯和他的同事决定将搜索范围扩大到任何化学库中都找不到的分子。通过利用人工智能生成不存在或尚未发现的假设分子，他们意识到探索更多样化的潜在药物化合物是可能的。

在他们的新研究中，研究人员采用了两种不同的方法：首先，他们指示生成式 AI 算法根据表现出抗菌活性的特定化学片段来设计分子；其次，他们让算法自由生成分子，而不必包含特定的片段。

对于基于片段的方法，研究人员试图识别能够杀死淋病奈瑟菌（一种导致淋病的革兰氏阴性细菌）的分子。他们首先构建了一个包含约4500万个已知化学片段的库，其中包含碳、氮、氧、氟、氯和硫这11个原子的所有可能组合，以及来自烯胺易接近（REAL）空间的片段。

然后，他们使用柯林斯实验室之前训练过的机器学习模型对数据库进行了筛选，这些模型用于预测针对淋病奈瑟菌的抗菌活性。最终得到了近400万个片段。他们通过移除所有预测对人体细胞有细胞毒性、显示出化学毒性以及已知与现有抗生素相似的片段，缩小了筛选范围。最终，他们得到了大约100万个候选片段。

“我们希望去除任何看起来像现有抗生素的成分，从而以根本不同的方式应对抗生素耐药性危机。通过探索尚未被充分探索的化学领域，我们的目标是揭示新的作用机制。” Krishnan 说道。

经过几轮额外的实验和计算分析，研究人员发现了一个被他们称为F1的片段，该片段似乎对淋病奈瑟菌具有良好的活性。他们以该片段为基础，使用两种不同的生成式人工智能算法生成了其他化合物。

其中一种算法被称为化学合理突变 (CReM)，其工作原理是从包含 F1 的特定分子开始，然后通过添加、替换或删除原子和化学基团来生成新分子。第二种算法是 F-VAE（基于片段的变分自编码器），它提取化学片段并将其构建成完整的分子。它通过学习片段常见的修饰模式来实现这一点，这种模式基于对 ChEMBL 数据库中超过 100 万个分子的预训练。

这两种算法生成了大约700万个包含F1的候选化合物，研究人员随后通过计算筛选这些化合物对抗淋病奈瑟菌的活性。筛选产生了大约1000种化合物，研究人员从中挑选出80种，看看它们能否由化学合成供应商生产。其中只有两种化合物可以合成，其中一种名为NG1，在实验室培养皿和耐药性淋病感染的小鼠模型中，能够非常有效地杀死淋病奈瑟菌。

进一步的实验表明，NG1与一种名为LptA的蛋白质相互作用，LptA是参与细菌外膜合成的新型药物靶点。看来，这种药物通过干扰膜合成发挥作用，而膜合成对细胞来说是致命的。

在第二轮研究中，研究人员探索了使用生成式人工智能自由设计分子的潜力，以革兰氏阳性细菌金黄色葡萄球菌为目标。

研究人员再次使用 CReM 和 VAE 来生成分子，但这次除了原子如何结合形成化学上合理的分子的一般规则外，没有任何限制。这些模型总共生成了超过 2900 万种化合物。随后，研究人员应用了与淋病奈瑟菌候选化合物相同的筛选方法，但重点关注金黄色葡萄球菌，最终将化合物库缩小至约 90 种。

他们合成并测试了22种这样的分子，其中6种在实验室培养皿中对耐多药金黄色葡萄球菌 表现出了强大的抗菌活性。他们还发现，名为DN1的候选分子能够清除小鼠模型中的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)皮肤感染。这些分子似乎也能干扰细菌细胞膜，但其作用范围更广，不仅限于与特定蛋白质的相互作用。

Phare Bio 是一家非营利组织，也是抗生素人工智能项目的一部分，目前正在进一步修改 NG1 和 DN1，以使其适合进行进一步测试。

“通过与 Phare Bio 的合作，我们正在探索类似物，并通过药物化学研究，在临床前阶段推进最佳候选药物的研发，”Collins 说道。“我们也很高兴能将 Aarti 及其团队开发的平台应用于其他感兴趣的细菌病原体，尤其是结核分枝杆菌和铜绿假单胞菌。”

这项研究的部分资金由美国国防威胁降低局、美国国立卫生研究院、Audacious 项目、流感实验室、海葡萄基金会、Wyss 基金会的 Rosamund Zander 和 Hansjorg Wyss 以及一位匿名捐赠者资助。

来源：cnBeta