摘要：急性淋巴细胞白血病（ALL）成人患者的复发或难治性（R/R）病例长期生存率欠佳，5年总生存率仅维持在20-40%区间。奥加伊妥珠单抗现已被批准用于R/R ALL治疗，其标准给药方案为每个周期1.8 mg/m²，首个周期分三次给药，后续治疗周期根据血液学缓解程度

急性淋巴细胞白血病（ALL）成人患者的复发或难治性（R/R）病例长期生存率欠佳，5年总生存率仅维持在20-40%区间。奥加伊妥珠单抗现已被批准用于R/R ALL治疗，其标准给药方案为每个周期1.8 mg/m²，首个周期分三次给药，后续治疗周期根据血液学缓解程度进行剂量调整。关键性INO-VATE III期临床试验数据显示，相较于标准化疗方案，奥加伊妥珠单抗治疗组展现出显著优势：完全缓解（CR）率提升至80.7%（对照组29.4%），且显著提高造血干细胞移植（HSCT）实施率，但同时也伴随肝窦阻塞综合征（SOS）发生风险增加。基于此风险获益评估，目前正在开展的IV期临床研究采用剂量探索设计，旨在系统比较标准剂量与改良低剂量方案对成人R/R ALL患者的疗效差异及安全性特征，重点评估不同剂量方案对移植后SOS发生风险的影响。

研究方法

这项开放标签、IV期研究（NCT 03677596）于2019年7月1日至2022年9月21日在8个国家的33家研究中心进行，研究分为2个阶段：导入期和随机化期。

在导入期中，患者接受每周期1.2 mg/m²的奥加伊妥珠单抗治疗，分3次给药（第1天0.6 mg/m²，第8和15天各0.3 mg/m²）；达到完全缓解（CR）或完全缓解伴不完全血液学恢复（CRi）后，剂量调整为每周期0.9 mg/m²，分3次给药（第1、8和15天各0.3 mg/m²）。导入期采用Simon两阶段优化设计：若观察到可接受的疗效（至少3例患者达到CR/CRi且微小残留病[MRD]阴性），则进入第二阶段。导入期结束时进行中期分析，随后研究进入随机化期。随机化阶段患者接受起始剂量为1.8 mg/m²/周期(n=38)或1.2 mg/m²/周期(n=42)的奥加伊妥珠单抗治疗（图1）。

图1

主要终点为SOS发生率和血液学缓解（CR/CRi）率。次要终点包括缓解与生存指标，如微小残留病（MRD）、总生存期（OS）、缓解持续时间（DoR）和无事件生存期（EFS）。

研究结果

研究共纳入102例患者并接受治疗（见图2）：其中22例入组1.2 mg/m²/周期（导入期）组，42例入组1.2 mg/m²/周期（随机化期）组，38例入组1.8 mg/m²/周期（随机化期）组。

图2

患者人口统计学与基线特征见表1。中位年龄为40.5岁（范围：18-75岁），男性占54.9%，白种人占74.5%。

表1

总体而言，共有10例患者（9.8%）报告发生SOS（研究治疗期间、HSCT后及总体），所有病例（100%）均在HSCT后发生SOS。在8例接受奥加伊妥珠单抗治疗前后均进行过移植手术的患者中，有2例（占25%）出现了SOS。在35例接受移植但未在奥加伊妥珠单抗治疗前移植的患者中，8例（23%）出现SOS（表2）。

表2

发生SOS的10例患者中，3例曾接受双重烷化剂预处理。在1.2 mg/m²/周期（导入期）组中，报告2例（9.1%）SOS：1例为2级（未缓解，患者因脓毒症死亡），1例为5级（致死性）。在1.2 mg/m²/周期（随机化期）组中，报告6例（14.3%）SOS：1例4级，1例3级，3例2级，1例分级未知（该患者合并移植物抗宿主病和肝脾念珠菌病，最终死亡）。在1.8 mg/m²/周期（随机化期）组中，报告2例（5.3%）SOS：均为3级。所有治疗组中，HSCT后发生SOS的中位时间为0.79个月（范围：0.4-3.8）。

在接受HSCT的患者中，1.2 mg/m²/周期（导入期）、1.2 mg/m²/周期（随机化期）、1.2 mg/m²/周期（导入期与随机化期）、1.8 mg/m²/周期（随机化期）的HSCT后SOS发生率分别为20.%、28.6%、25.8%和16.7%。

在导入期，CR/CRi率为50.0%（11/22例患者；CR n=5；22.7%）。在达到CR/CRi的11例患者中，8例（72.7%）实现MRD阴性，其中7例（63.6%）在研究期间出现疾病进展或死亡。中位缓解持续时间（DoR）为5.2个月（95%置信区间[CI]：1.9个月，NE）。

在研究随机化期，1.2 mg/m²/周期剂量组的CR/CRi率为83.3%（35/42例患者；CR n=24；57.1%），其中71.4%达到MRD阴性；而1.8 mg/m²/周期剂量组的CR/CRi率为68.4%（26/38例患者；CR n=13；34.2%），其中69.2%达到MRD阴性。1.2 mg/m²/周期剂量组（含导入期）的总体CR/CRi率为71.9%（46/64例患者，导入期与随机化期）。该剂量组（导入期与随机化期）的中位DoR为5.5个月（95% CI：4.7，13.4个月）。

研究结论

奥加伊妥珠单抗在两个剂量组中的疗效具有一致性。低剂量组（1.2 mg/m²/周期）的疗效与当前获批剂量组（1.8 mg/m²/周期）相似。本研究中各剂量组的HSCT后SOS发生率相近，且与既往研究中接受奥加伊妥珠单抗治疗后行HSCT的急性淋巴细胞白血病（ALL）患者报道的发生率一致。总体而言，这些结果为HSCT前接受低剂量奥加伊妥珠单抗治疗的ALL患者的安全性及疗效有限文献增添了新证据，但本研究提供的证据尚不足以支持剂量减少可改善安全性的结论。

参考文献：Özcan M, et al. Efficacy and safety of currently approved and lower starting doses of inotuzumab ozogamicin in adult patients with relapsed or refractory acute lymphoblastic leukemia: a phase IV study. Haematologica; https://doi.org/10.3324/haematol.2024.286091 [Early view].

审校：Cherry

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来源：灵科超声波