摘要：癌症是当下重大医学难题之一，大多数癌症患者仍接受的是化疗、放疗等传统治疗手段。随着免疫疗法、CAR-T细胞疗法的兴起，一些特定的癌症类型迎来了全新的治愈希望，但仍会面临着副作用过大、容易复发的问题。这也促使科学家不断寻找更多能清除癌细胞的策略。
原创 学术经纬 学术经纬
2025年02月10日 08:15北京
癌症是当下重大医学难题之一，大多数癌症患者仍接受的是化疗、放疗等传统治疗手段。随着免疫疗法、CAR-T细胞疗法的兴起，一些特定的癌症类型迎来了全新的治愈希望，但仍会面临着副作用过大、容易复发的问题。这也促使科学家不断寻找更多能清除癌细胞的策略。
对癌细胞来说，摄取大量的葡萄糖是维持高能量代谢、增强增殖能力的关键。而破坏这一吸收过程就有望将癌细胞推入弹尽粮绝的境地，即俗称的“饿死”癌细胞。2023年，瑞典卡罗林斯卡学院Takahiro Seki教授和同事发表于《自然》的研究，提到了一种新颖的癌细胞饥饿策略：寒冷。我们在遭遇低温时，应该都感受过不自觉的颤抖现象，这是身体自发的一种体温维持机制。除此之外，身体内部还存在一种依赖脂肪组织的非颤抖产热方式。
与腹部堆积用于储存能量的白色脂肪组织（WAT）不同，棕色脂肪组织（BAT）会将能量转化成热量释放。在寒冷状态下，BAT的活性会得到提升，以此产生更多的热量。Seki教授通过对肿瘤小鼠的观察发现，与处于30℃的小鼠相比，处于4℃环境下的小鼠肿瘤生长速度明显减缓。但如果破坏了小鼠的BAT功能，则无法从寒冷中获取到这种好处。
尽管寒冷具备抗肿瘤的作用，但让癌症患者长时间暴露在低温环境中并不现实。来自加州大学旧金山分校的Nadav Ahituv博士也注意到了过往研究的闪光点，他和同事认为由于BAT是寒冷介导抗肿瘤效应的关键因素，或许可以借助BAT绕过寒冷的副作用，实现一箭双雕的结果。
在最新发表在《自然-生物技术》的新研究中，Ahituv博士与同事提出了一种基于BAT的脂肪操纵移植术（AMT）：研究者可以将能量消耗水平高的BAT移植到癌细胞存在的区域，这些BAT会与癌细胞竞争有限的营养，让癌细胞获取不到快速生长所需的能量，从而抑制肿瘤的生长。
不过，成人体内的BAT占比非常小，仅有小部分存在于肩胛、颈部和脊柱周围。想要提取这些BAT不仅困难，也难以长时间维系供给。如何能稳定地获得更多能用于移植的BAT呢？
对于这一问题，Ahituv博士已经有了一套解决方案：只需要在体外稍加改造，体内大量的WAT将有效地成为BAT来源。熟悉CAR-T细胞疗法的读者应该知道，科学家可以先提取患者自身的T细胞，在体外改造后增强它识别特定肿瘤抗原的能力。
相对应的，WAT也能通过类似的方式转变成BAT或者米色脂肪组织，比如解偶联蛋白1（UCP1）在WAT到BAT的转变中明显上调，并且是该转变不可或缺的蛋白，另外有相似效果的还包括PPARG辅激活因子、PRDM16等。研究者在WAT中激活这三种分子的表达基因后，WAT都显著转变成了褐色或米色，产热能力得到了极大提升。
随后，Ahituv博士巧妙地设计了一个细胞培养模型：培养皿的下层培养癌细胞，分别包括乳腺癌、结肠癌、前列腺癌细胞；上层则会培养经过改造，变成BAT的脂肪细胞；两者之间会通过一个特殊的嵌入薄膜分隔开，避免接触。
▲BAT可以有效地抑制癌细胞生长（图片来源：参考资料[1]）
在3天后，Ahituv博士发现与没有任何干预的癌细胞相比，同改造BAT共培养的癌细胞数量明显更少，其中激活了UCP1的BAT可以最有效地抑制癌细胞生长。所有实验组癌细胞的葡萄糖摄取量、糖酵解和脂肪酸氧化能力都出现了下降。
这些改造BAT除了在体外能够抑制癌细胞生长，在体内同样具备相同的效果。比如研究者先将癌细胞移植到了免疫缺陷小鼠的皮下，这些癌细胞会迅速成长为肉眼可见的肿瘤。大约在6-8周后，研究者将激活了UPC1的BAT类器官移植到了成形的肿瘤旁。
这些移植的BAT类器官表达了高水平的葡萄糖转运蛋白，同时可以持久存在于肿瘤周围。与对照组相比，这种共培养可以使得肿瘤体积减少50%以上。癌细胞的增殖标志物明显减少，糖酵解水平下降，而凋亡水平提升。在葡萄糖的争夺战中，癌细胞败给了BAT，因此最终导致了死亡的结局。
▲通过移植BAT类器官，小鼠的肿瘤体积明显缩小（图片来源：参考资料[1]）
在乳腺癌和胰腺癌的小鼠模型中，作者重复了这一实验。他们将培养好的BAT类器官移植到了乳腺或胰腺，这种方式同样能够显著促进癌细胞的凋亡。这些结果都表明，合理利用高度消耗能量的BAT，就可以通过营养竞争的方式给癌细胞“断粮”！
在未来，医生或许只要从患者身上获取一些腹部脂肪，在改造后重新输入回肿瘤所在区域就能抑制肿瘤生长。除了葡萄糖，脂肪细胞也可以改造成特定的饮食偏好，比如胰腺癌有时倾向于吸收尿苷，那么研究人员可以选择性提升脂肪细胞的尿苷转运通路，以此实现个性化的诊疗方案。
参考资料：
[1] Nguyen, H.P., An, K., Ito, Y. et al. Implantation of engineered adipocytes suppresses tumor progression in cancer models. Nat Biotechnol (2025). https://doi.org/10.1038/s41587-024-02551-2
[2] Seki, T., Yang, Y., Sun, X. et al. Brown-fat-mediated tumour suppression by cold-altered global metabolism. Nature 608, 421–428 (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-05030-3
来源：营养和医学