摘要：在癌症中，肺癌和胰腺癌无疑是两块最难啃的“硬骨头”。它们的发病率和死亡率居高不下，治疗手段常常捉襟见肘。许多这类癌症的背后，都有一个共同的“主谋”——KRAS基因突变。这个突变像一个被卡住的“油门”，让癌细胞疯狂增殖，难以控制。近年来，针对特定KRAS突变（如
在癌症中，肺癌和胰腺癌无疑是两块最难啃的“硬骨头”。它们的发病率和死亡率居高不下，治疗手段常常捉襟见肘。许多这类癌症的背后，都有一个共同的“主谋”——KRAS基因突变。这个突变像一个被卡住的“油门”，让癌细胞疯狂增殖，难以控制。近年来，针对特定KRAS突变（如KRAS G12C）的靶向药物，如Sotorasib（索托拉西布），曾一度给患者带来了曙光。然而，癌细胞的狡猾超乎想象，耐药性的阴云很快笼罩而来。当一条路被堵死，我们是否能找到另一条奇兵突袭的路径？
8月6日，《Nature》的研究报道“NSD2 inhibitors rewire chromatin to treat lung and pancreatic cancers”，为我们揭示了一条全新的战术思路：不再仅仅盯着KRAS这个“油门”本身，而是去切断它的“供电系统”——表观遗传调控。研究人员开发出一种临床级的“染色质重塑”工具，不仅在动物模型中展现了强大的抗癌效果，更与KRAS抑制剂联手，实现了“1+1>2”的协同作用，为攻克这些顽固癌症带来了全新的希望。
我们的身体由一本厚厚的生命之书——基因组（Genome）——所指导。这本书的文字（DNA序列）在绝大多数情况下是固定不变的。但是，这本书如何被阅读，哪些章节被大声朗读（基因表达），哪些章节被暂时忽略（基因沉默），则由无数的“便签”和“荧光笔标记”来决定。这些标记就是表观遗传修饰（epigenetic modification）。
在肺癌和胰腺癌中，KRAS突变就是那个不断高喊“读这一页！读这一页！”的疯狂信号。但它并非总能得逞。在正常细胞分化过程中，许多与癌症发展相关的“禁忌章节”（原癌基因）被贴上了一种叫做H3K27me3的“请勿翻阅”的红色便签。这是一种强力的抑制性标记，它使得染色质（chromatin）结构紧密，就像把书页粘在一起，让KRAS喊破喉咙也无法有效启动这些基因。
然而，癌细胞总有办法撕掉这些封印。研究发现，在多种癌症中，一个名为NSD2（Nuclear Receptor Binding SET Domain Protein 2）的蛋白酶异常活跃。NSD2扮演了一个“帮凶”的角色，它是一个“组蛋白甲基转移酶（histone methyltransferase）”，专门负责在组蛋白H3的第36位赖氨酸上添加两个甲基，形成H3K36me2的标记。这个标记就像一支绿色的荧光笔，它所到之处，会排斥原本的红色“请勿翻阅”便签（H3K27me3）。结果就是，原本被封印的染色质区域变得松散、开放，KRAS下游的那些促癌基因终于可以被顺利“朗读”，驱动癌症的恶性进展。
这个推论听起来合乎逻辑，但有证据吗？研究人员构建了一种巧妙的小鼠模型来验证。他们利用基因工程技术，在KRAS驱动的胰腺导管腺癌（PDAC）小鼠模型中，额外引入了一个“超级活跃”的NSD2突变体（Nsd2E1099K）。结果令人震惊：对照组的普通PDAC小鼠，中位生存期为91天；而加入了“超级NSD2”的小鼠，癌症进程急剧加速，中位生存期被无情地缩短至35天。这证明，NSD2确实是癌症恶性进展的关键推手。
既然找到了这个关键的“帮凶”，一个大胆的想法油然而生：如果我们能开发一种药物，精确地“缴械”NSD2，阻止它进行H3K36me2修饰，是否就能重新给那些失控的癌症基因“贴上封条”，从而扼住癌症的咽喉呢？
在药物研发的漫漫征途中，找到一个好靶点只是第一步，如何打造出精准、高效且安全的药物分子，才是真正的挑战。在此之前，科学界尚未有公开报道的、能够在活体中高效且特异性地抑制NSD2的小分子药物。
这项研究的团队迎接了这一挑战。他们合成并筛选了一系列化合物，最终锁定了两个明星分子：IACS-17596和IACS-17817（在后文中，我们统称为NSD2i）。这两个分子堪称“银色子弹”，其性能惊人。
首先是“准”。药物的特异性至关重要。NSD2在人体内还有两个非常相似的“兄弟”——NSD1和NSD3。如果药物“六亲不认”，在攻击NSD2的同时也误伤了它的兄弟们，很可能会引发严重的副作用。实验数据显示，NSD2i对NSD2的抑制能力极强，其半数抑制浓度（IC50）分别低至8.8 nM和19.0 nM，达到了纳摩尔级别。而对于NSD1和NSD3，其抑制效果则要弱上千倍甚至万倍。这意味着NSD2i能够像精确制导的导弹一样，在复杂的细胞环境中准确命中NSD2，而对其他相似蛋白的影响微乎其微。
其次是“狠”。这种抑制作用的背后机制是什么？研究人员利用核磁共振（NMR）等技术，深入探索了NSD2i与NSD2蛋白结合的微观世界。他们发现，NSD2i采用了一种巧妙的“竞争上岗”策略。NSD2在工作时，需要一个叫做SAM（S-腺苷甲硫氨酸）的“原料分子”来提供甲基。而NSD2i的化学结构恰好模拟了SAM的一部分，能够抢先一步钻进NSD2蛋白上原本为SAM准备的“停泊位”（即结合口袋）。
更有趣的是，NSD2i并不仅仅是简单地“占着茅坑”。它的分子结构中有一个特殊的“氟化苯环”部分，当它插入到NSD2的催化通道后，会像一个楔子一样，迫使通道内一个关键的酪氨酸残基（Y1179）发生构象扭转。这个Y1179残基原本是催化反应的平台，它的位置变化直接导致了整个催化核心的瘫痪。这就像一个盗贼不仅用假钥匙占了锁孔，还把锁芯的内部结构给别坏了，使得真钥匙（组蛋白底物）再也无法插入。
这种“竞争性结合”加“变构抑制”的双重机制，共同造就了NSD2i超高的抑制效力和特异性。它们是真正意义上的“临床级”抑制剂，为后续的细胞和动物实验铺平了坚实的道路。
有了强大的工具，接下来就要看它能否在真实的战场——癌细胞内——发挥作用。研究人员将NSD2i应用于胰腺癌细胞（MiaPaCa2），并进行了一场持续9天的“ epigenomic and transcriptomic”（表观基因组学和转录组学）联合大追踪。
第一张倒下的多米诺骨牌：H3K36me2的消退。正如预期的那样，在加入NSD2i仅仅24小时后，细胞内的H3K36me2水平就出现了显著下降。在第9天时，这种“绿色荧光笔”标记已经减少了超过80%。这证明NSD2i在细胞内成功地抑制了NSD2的活性。
第二张，也是最关键的一张多米诺骨牌：H3K27me3的回归。有趣的现象发生在几天后。随着H3K36me2的持续减少，原本被压制的“红色禁令”标记H3K27me3开始悄然回归。到第5天和第9天，H3K27me3的总量几乎翻了一倍。并且，这些新增加的H3K27me3标记，精准地出现在了之前被H3K36me2占据的基因区域。
这一“一消一长”的动态变化，正是“染色质重塑”的核心。它意味着NSD2i的作用远不止于单纯的“抑制”，它启动了一个连锁反应，将癌细胞的表观遗传状态从一个促进基因表达的“开放”模式，逆转回一个抑制性的“关闭”模式。
最终的连锁反应：癌症程序的“掉线”。表观遗传状态的改变，最终必然会反映在基因的表达上。研究人员通过RNA测序（RNA-seq）发现，在NSD2i处理的第5天和第9天，大量基因的表达被显著下调。而这些被“静音”的基因都是些什么呢？通过基因集富集分析（GSEA），答案浮出水面：它们高度富集在“KRAS信号通路”和“上皮-间质转化（EMT）”等关键的致癌程序中。EMT是癌细胞获得转移和侵袭能力的关键步骤，抑制它对于控制癌症恶化至关重要。
这表明，NSD2i通过重塑染色质，成功地切断了KRAS等致癌信号通向下游基因表达的通路，让整个癌症程序“掉线”了。研究人员提出了：这些被NSD2i选择性抑制的基因，很可能是在正常组织分化中被H3K27me3沉默的“遗迹基因座（legacy loci）”。癌症的发生让它们“死灰复燃”，而NSD2i的作用，就是帮助细胞“忆起”它们本应被沉默的命运，重新将它们封印起来。
细胞实验的成功固然令人鼓舞，但真正的考验来自复杂的生命体。NSD2i能否在小鼠体内安全有效地对抗肿瘤？这才是决定它能否走向临床的关键。
第一关：安全性评估。研究人员给健康小鼠连续14天注射高剂量的NSD2i。结果显示，小鼠的体重、脏器功能、血常规等各项指标均未出现明显异常。这初步表明，NSD2i具有良好的安全性，它能“明辨是非”，主要攻击癌细胞依赖的通路，而对正常组织影响甚微。
第二关：单一疗法效果。研究人员在多种KRAS驱动的肺癌和胰腺癌小鼠模型中测试了NSD2i的疗效。无论是来源于患者肿瘤组织的异种移植（PDX）模型，还是基因工程构建的原位肿瘤模型，NSD2i都展现了强大的单一药物抗肿瘤活性。在晚期胰腺癌（KPC）小鼠模型中，与对照组相比，NSD2i治疗将小鼠的中位生存期延长了约150%。在高度恶性的肺癌（KP）模型中，NSD2i治疗也使得中位生存期增加了约200%。这些数据证明，靶向NSD2本身就是一条可行的抗癌策略。
第三关：协同作战的“王牌组合”。研究的最高潮来自于NSD2i与KRAS抑制剂（Sotorasib，简称为KRASi）的联合应用。既然KRASi会产生耐药，那么NSD2i能否成为它的“最佳拍档”，共同对抗顽固的癌细胞呢？
答案是肯定的，而且效果远超预期。
在PDAC和LUAD的PDX模型中，单独使用KRASi虽然能在初期抑制肿瘤，但几周后肿瘤便开始“反弹”，出现耐药迹象。而NSD2i虽然起效稍慢，但效果持久。当两者联合使用时，奇迹发生了：肿瘤不仅没有出现耐药，反而出现了快速而持续的消退。
在更接近临床真实情况的晚期肺癌原位小鼠模型中，这场“决战”的结果更加震撼。
对照组（载体治疗）的小鼠，中位生存期仅为24天。单独使用NSD2i或KRASi，都能显著延长生存期，分别达到了49天和54天。而当两者联合使用时，小鼠的中位生存期飙升至112天，比对照组延长了超过450%！
这已经不是简单的效果叠加，而是典型的协同增效。更直观的数据来自对肺部肿瘤病灶数量的统计。治疗前，每只小鼠肺部平均约有100个肿瘤结节。经过3周的治疗后：对照组小鼠的肿瘤数量基本不变。NSD2i或KRASi单药治疗能分别消除约50%和75%的肿瘤。而联合治疗几乎清除了所有的肿瘤，仅剩下一个较大的耐药病灶导致小鼠最终死亡。
这一系列的动物实验数据，为我们描绘了一幅激动人心的图景：NSD2i不仅自身是一种有效的抗癌药物，更是KRAS抑制剂的完美战友。它通过重塑染色质环境，可能克服了KRASi的耐药机制，两者联手，共同给予了KRAS驱动的癌症以毁灭性的打击。
传统的抗癌策略，无论是化疗还是靶向治疗，其核心逻辑往往是“杀死”癌细胞。然而，这项研究的结尾，通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术，为我们揭示了一个更深层次、更具哲学意味的抗癌机制——“教化”或“改造”。
单细胞测序技术就像一台超级显微镜，能够让我们窥探每一个细胞内部的“思想状态”（即基因表达程序）。研究人员对接受不同治疗方案的肺癌小鼠的肿瘤组织进行了单细胞分析。
他们发现，在未经治疗的肿瘤中，癌细胞普遍处于一种“高适应性（high-fitness）”、高度恶性的状态，它们激活了EMT程序，像一群装备精良、准备四处侵略的“野蛮军团”。
然而，在接受了NSD2i和KRASi联合治疗后，幸存下来的少数癌细胞，其内部程序发生了根本性的转变。它们不再是那个张牙舞爪的“野蛮军团”，而是被“改造”成了一种更接近正常的、分化程度更高的“肺泡上皮细胞”状态。它们失去了强大的增殖和侵袭欲望，变得“安分守己”。
这个发现意义非凡。它说明NSD2i联合疗法的成功，并不仅仅在于高效的“杀戮”，更在于其强大的“重编程（reprogramming）”能力。它能够将癌细胞从一种恶性的、未分化的状态，逆转回一种相对良性的、更分化的状态。这有点像电影里的情节，正义的一方不仅打败了恶龙，还将它变回了温顺的伙伴。
这种“教化”机制，或许正是联合疗法能够实现“持久的肿瘤消退”的深层原因。因为它不仅仅是减少了敌人的数量，更是从根本上改变了敌人的性质，从而可能带来更长久、更稳定的疾病控制。
这项发表于《自然》的研究，无疑是近年来癌症治疗领域，特别是针对KRAS驱动的实体瘤的一次重大突破。它从一个全新的视角——表观遗传调控——入手，为我们带来了高效、特异且安全的NSD2抑制剂。通过翔实的数据和巧妙的实验设计，研究人员不仅证明了NSD2i作为单一疗法的巨大潜力，更揭示了其与KRAS抑制剂协同作用的惊人效果，为解决靶向治疗的耐药性问题提供了强有力的方案。
更重要的是，这项工作让我们对癌症治疗的理解更进了一步。治疗癌症，或许不应仅仅局限于“杀死”，通过“重编程”来改造癌细胞，使其“改邪归正”，可能是一条通往更持久胜利的光明大道。虽然从实验室到临床，NSD2抑制剂还有很长的路要走，但它所点亮的这盏希望之灯，已经足以照亮前行的方向，激励着更多人继续探索，直到最终战胜癌症。
参考文献
Jeong J, Hausmann S, Dong H, Szczepski K, Flores NM, Garcia Gonzalez A, Shi L, Lu X, Lempiäinen J, Jakab M, Zeng L, Chasan T, Bareke E, Dong R, Carlson E, Padilla R, Husmann D, Thompson J, Shipman GA, Zahn E, Barnes CA, Khan LF, Albertorio-Sáez LM, Brill E, Kumary VUS, Marunde MR, Maryanski DN, Szany CC, Venters BJ, Windham CL, Nowakowski ME, Czaban I, Jaremko M, Keogh MC, Le K, Soth MJ, Garcia BA, Jaremko Ł, Majewski J, Mazur PK, Gozani O. NSD2 inhibitors rewire chromatin to treat lung and pancreatic cancers. Nature. 2025 Aug 6. doi: 10.1038/s41586-025-09299-y. Epub ahead of print. PMID: 40770093.
声明：本文仅用于分享，不代表平台立场，如涉及版权等问题，请尽快联系我们，我们第一时间更正，谢谢！
来源：生物探索一点号1
