摘要：衰老是癌症发病率的重要风险因素，并会加剧癌症的进展。衰老和癌症的一个共同特征是代谢重编程，而学者们认为代谢重编程不仅是衰老的原因，也是衰老的结果。引人注目的是，许多已知受衰老调控的通路也已被证明会驱动肿瘤进展，这表明代谢重编程连接了衰老和肿瘤发生过程，并决定了
10 August 2025
Cancer progression through the lens of age-induced metabolic reprogramming
(Nature Reviews Cancer, IF: 66.8)
衰老是癌症发病率的重要风险因素，并会加剧癌症的进展。衰老和癌症的一个共同特征是代谢重编程，而学者们认为代谢重编程不仅是衰老的原因，也是衰老的结果。引人注目的是，许多已知受衰老调控的通路也已被证明会驱动肿瘤进展，这表明代谢重编程连接了衰老和肿瘤发生过程，并决定了恶性表型是否显现、生存及演变。随着世界人口平均年龄的增长，理解身体中与年龄相关的变化如何影响癌症进展变得至关重要。在本视角文章中，我们讨论随衰老发生的代谢变化，及其与肿瘤起始、进展和转移性疾病发展的潜在联系。最后，我们探讨了年龄诱导的导致种族差异的代谢分歧，及其对肿瘤发生过程的后果。
衰老是癌症发生发展的关键风险因素，两者共享代谢重编程这一核心特征。年龄增长引发的代谢改变（如Warburg效应、表观遗传失调）不仅促进肿瘤发生，还驱动转移和种族差异。全球老龄化加剧使该研究具有重大公共卫生意义。
Warburg效应：衰老细胞与癌细胞均依赖有氧糖酵解，提供生物合成原料并影响表观遗传（如降低α-KG水平抑制TET酶活性，导致DNA甲基化异常）。表观遗传失调：代谢物（如乙酰辅酶A、α-KG）作为表观修饰酶的辅因子，其衰老相关变化驱动基因表达异常和基因组不稳定性。IDH突变悖论：IDH突变胶质瘤在年轻个体高发，因衰老大脑的线粒体功能障碍阻碍突变细胞存活，凸显代谢背景对驱动突变的影响。2. 肿瘤微环境（TME）重塑
脂质积累：衰老肝脏的脂肪变性提供脂肪酸促进肝癌生长；肺中胆固醇积累帮助癌细胞逃避铁死亡。衰老细胞（SASP）：分泌促炎因子（如CD38 NAD酶）降低NAD+水平，促进肿瘤生长；同时作为“铁库”剥夺微环境铁元素，影响免疫及DNA修复。3. 系统性代谢改变
慢性炎症（Inflammaging）：促炎因子（IL-6、TNF）诱导胰岛素抵抗，升高的血糖和胰岛素激活PI3K-AKT促癌通路。肠道菌群：衰老改变菌群组成，影响NAD+前体（如烟酸）可用性，调控肿瘤代谢依赖。循环代谢物：甲基丙二酸（MMA）诱导CD8+ T细胞耗竭，抑制免疫监视。喹啉酸（QA）升高促进神经胶质瘤NAD+合成及免疫耐受。脑转移：衰老降低脑脊液D-丝氨酸水平，抑制PHGDH通路依赖性转移。肺转移：肺泡细胞脂质合成增加（如棕榈酸酯），提供转移定植燃料；衰老成纤维细胞分泌PDGFC/WNT5A唤醒休眠细胞。四、种族差异的代谢基础
线粒体单倍型：黑人群体高发线粒体单倍群L型，通过改变能量代谢、表观遗传和应激反应加速衰老（生理年龄比白人高3年），导致癌症早发和侵袭性亚型高发。糖皮质激素信号：特定单倍型通过肾上腺OXPHOS失调升高糖皮质激素，促进转移。来源：医学顾事