摘要：小细胞肺癌（SCLC）是一种具有快速生长和高转移能力的肿瘤类型，与烟草致癌物质有着密切的流行病学和生物学联系。尽管大多数SCLC表现出神经内分泌肿瘤的特征，但也存在一部分分型缺乏这些特性。通过对SCLC的基因组学分析发现，几乎所有患者都出现了抑癌基因TP53和
转自：医学界
小细胞肺癌（SCLC）是一种具有快速生长和高转移能力的肿瘤类型，与烟草致癌物质有着密切的流行病学和生物学联系。尽管大多数SCLC表现出神经内分泌肿瘤的特征，但也存在一部分分型缺乏这些特性。通过对SCLC的基因组学分析发现，几乎所有患者都出现了抑癌基因TP53和RB1的失活，同时伴有高突变负荷。近年来，随着分子分型研究的进一步深入，SCLC的亚型也被重新定义，而不同亚型则有望迎来更为针对性的治疗方式。Zsolt Megyesfalvi等人在CA：A Cancer Journal for Clinicians发表了题为“Clinical insights into small cell lung cancer: Tumor heterogeneity, diagnosis, therapy, and future directions”的综述[1]，综述概述了SCLC的多模式临床方法，并特别着重阐明了SCLC研究的最新进展如何加快临床发展。本文特此整理相关重点内容，以飨读者。
流行病学特征
▌发病率与死亡率
据估计，全球每年有25万例SCLC新发病例，导致至少20万例死亡[2-3]。由于与重度吸烟有很强的流行病学联系，全球SCLC发病率往往反映出患者特定时期的吸烟习惯，滞后时间约为30年[4]。在采用了临床和公共卫生干预措施来阻止吸烟初次尝试并鼓励戒烟计划，以及对香烟成分进行了改变和减少职业危害的措施后，自20世纪80年代末以来，SCLC的发病率持续下降[5]。男性SCLC的发病率略高于女性，然而在过去的30年里，性别之间的发病率差距已经缩小，这再次反映了吸烟习惯的变化[6]。
SCLC的发病率也因地理和种族/民族差异而异，在高收入国家呈下降趋势，但在中低收入地区呈上升趋势[6]。不容忽视的是，尽管SCLC的相对发病率在过去几十年中确实有所下降，但其总生存（OS）率仍然非常低[7-8]。
▌危险因素
SCLC的肿瘤发生通常与吸烟过量有关，同时与其他类型的肺癌相比，患有SCLC的患者显示出最高的吸烟强度（每天>30支香烟：OR=18.3；95% CI 9.26-36.4）和最长的吸烟史（≥40年：OR=38.6；95% CI 11.9-125）[9]。
值得注意的是，二手烟也会导致SCLC的发生，因为二手烟暴露与SCLC的发展关联比其他组织学类型高两到三倍[10]。戒烟后SCLC的风险逐年呈下降趋势，因此尽早戒烟至关重要。从致病机制来看，香烟烟雾中的致癌物（如多环芳烃、N-亚硝胺、芳香胺）对肺细胞的攻击造成DNA产生灾难性的影响，导致关键的生长控制基因错误编码和突变[11]。此外，共致癌物和肿瘤促进物，如十一烷、芘和花青烯，通常通过导致细胞增殖的刺激机制增强了香烟致癌物的致癌性[12]。尽管从不吸烟者缺乏与烟草暴露相关的突变特征，且具有较低的肿瘤突变负荷（TMB），但与吸烟者之间没有生存率上的差异[13]。认为原因是室内氡气暴露和空气污染很可能是全球第二大SCLC风险因素，也是从不吸烟患者的主要风险因素[14]。氡的衰变会释放出α射线，这会损伤肺衬里细胞并产生突变。同时，颗粒物质（气动直径[15]。
病理学与基因组学特征
▌SCLC的起源与发病机制
在绝大多数患者中，抑癌基因TP53和RB1的同时失活是SCLC发生的必要条件。这些双重失活通常针对的是表达ASCL1的大气道肺NE细胞，会使其转化为SCLC。除此之外，SCLC也可能产生于2型肺泡细胞，基底细胞和club细胞。未分化的干细胞也有可能通过NOTCH、TP53和RB1基因的失活形成SCLC样细胞（见图1A）。
EGFR、ALK、RET等基因阳性的肺腺癌在经过了靶向治疗后，也有可能转化为SCLC表型。有15%左右的EGFR突变的肺腺癌患者会因TKI获得性耐药而转化为SCLC[16-17]，转化后的SCLC也会携带原始的EGFR突变，但EGFR蛋白的表达会下调。另一些SCLC会检测到BCL-2和MYC原癌基因家族的反复扩增，以及PTEN缺失[18]。
▌SCLC的神经内分泌特征
由于大多数SCLC细胞中存在稀疏、相当小、致密核颗粒的NE细胞超微结构的标志性特征，因此，既往认知中将SCLC视为NE恶性肿瘤。这种经典形式的SCLC与典型形态、NE标记物的高表达以及细胞培养中的非黏附生长模式相关（见图1B）。另外，这些SCLC与起源于胃肠道和泌尿系统的非肺部小细胞癌具有相似的组织学特征。值得注意的是，Gazdar等人还提供了一种具有变异形态的独特SCLC表型的证据（见图1B）。该肿瘤亚型的特点是细胞较大、核仁突出、部分或完全丧失NE细胞特性以及上皮-间质转化（EMT）。
▌SCLC的分子分型
根据NE细胞标记物的表达模式，SCLC可分为NE-high，NE-low以及non-NE型。这些亚型也可以通过NE相关评分系统和EMT进行表征，不同免疫原性方面存在较大差异，NE-high型通常被认为是“免疫沙漠”肿瘤，其特征是浸润性免疫细胞数量较低，而NE-low型则具有“免疫绿洲”表型，其免疫原性增强。
根据转录因子ASCL1、NEUROD1和POU2F3的表达水平以及其炎性特征，SCLC也可以被分为不同的亚型。由ASCL1定义的SCLC-A型最为常见，高等级的NE特征和ASCL1水平的升高被认为是预后不佳的潜在标志物。SCLC-N是由NEUROD1定义的亚型，这类肿瘤与NE标志物低表达相关。POU2F3是簇状细胞的主转录调节器，由其驱动的SCLC-P型通常不表达经典的NE标志物，因此给诊断带来了一些挑战。
近期的研究显示POU2F3的高表达与手术治疗的SCLC生存改善相关，但到了广泛型SCLC（ES-SCLC）的生存分析则产生了矛盾的结果[19-20]。早期提出的由YAP1驱动的第四种分子亚型SCLC-Y型尚未被证实，反而是一项基于RNA测序和IHC的研究提供了SCLC-I型的证据，即缺乏ASCL1、NEUROD1和POU2F3表达，又具有炎症基因特征和间充质特征（见图1C）。SCLC‐I型也可被命名为四阴性亚型（SCLC‐QN），其特征是所有四个（ASCL1、NEUROD1、POU2F3和YAP1）转录调控因子的低表达。
尽管SCLC在大多数情况下可以区分出主导的分子亚型，但病理学上往往存在显著的异质性，并且可能会出现表型转换。研究表明亚型之间存在潜在的顺序层次关系，SCLC-A被认为是SCLC-N的必要前提。YAP1高表达的肿瘤细胞被认为对大多数标准化疗药物具有耐药性。因此，在化疗后，YAP1高表达的细胞有可能重新填补肿瘤细胞。在这种肿瘤间异质性形式中，一些NE-low原发性肿瘤产生了NE-high的转移瘤，这表明具有NE分化的肿瘤细胞往往比NE-low的细胞更具侵袭性，因此更容易转移。另外需要提到的是，除了亚型之外，几种SCLC候选靶点的表达也可能存在动态异质性，例如DLL3、极线激酶（AURKA）和B（AURKB），以及多聚腺苷二磷酸核糖（PARP1）。尽管已经在生物标志物引导下进行用药选择，但异质性可能会导致治疗耐药性和低于预期的反应率。
对于亚型特定的分子谱和具有重大临床意义的生物标志物的识别，可能有助于新型靶向策略的开发。最近的基因组学和蛋白质组学数据表明，在代表亚型特异性易感性的SCLC患者中可能存在多个潜在靶点。其中，DLL3是多种正在临床开发中的SCLC治疗药物的靶点，据报道在SCLC-A型肿瘤中高度表达，同样地，BCL‐2也在这个亚型中高表达。组蛋白去乙酰化酶LSD1的活性依赖于INSM1，而它与SCLC-A型和SCLC-N型有关。MYC扩增与SCLC-N型密切相关，因此可以作为该亚型的潜在治疗靶点，精氨酸合成和AURKA活性的增加也是该亚型的特征。关于SCLC-P型，CRISPR筛选确定了IGF-1R在高POU2F3表达的SCLC细胞中的独特依赖性。目前最明显的临床研究证据来源于IMpower133研究的回顾性分析，研究表明SCLC-I型患者接受免疫联合化疗方案获益最大，与接受EP单独治疗的患者相比，接受EP加阿替利珠单抗治疗的SCLC-I型患者的中位总生存期约高出8个月[21]。
小结
SCLC是一种罕见但高度侵袭性和几乎普遍致死的恶性肿瘤，其典型特征为基因组不稳定和早期转移扩散，严重威胁着患者的生命安全和生活质量。近年来，随着医学科技的进步，针对小细胞肺癌的治疗方案正在不断地发展和完善，在未来，我们期待针对不同SCLC亚型的更加精准的治疗策略的出现。
对SCLC生物学和分子机制的深入理解，推动了针对性药物开发和临床应用的突破性进展。靶向药物和免疫疗法针对特定亚型的SCLC展现出巨大潜力，有望成为治疗的重要手段。近年来，免疫治疗在SCLC治疗中取得了显著进展。例如，度伐利尤单抗联合化疗的CASPIAN研究，作为一项关键的临床研究，其阳性结果为广泛期（ES-SCLC）患者提供了新的一线治疗选择；IMpower133研究显示，阿替利珠单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC能带来OS延长。此外，其他免疫治疗药物，如斯鲁利单抗、替雷利珠单抗、阿得贝利单抗及贝莫苏拜单抗等，也均获批用于SCLC的治疗，在SCLC治疗中表现出积极的疗效。多项临床试验和实际应用数据的累积，证实了免疫联合化疗的治疗策略的有效性。这些研究成果得到了国际权威指南的认可。例如，美国国家综合癌症网络（NCCN）和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）的治疗指南，均推荐免疫联合化疗作为ES-SCLC患者的一线治疗方案。2023年ESMO大会上公布的ORIENTAL研究，进一步为免疫联合化疗方案提供了真实世界证据。这些研究成果不仅加深了我们对SCLC治疗的认识，也为临床医生提供了更多的治疗选择。在药物获取方面，随着免疫治疗药物的广泛应用，其可及性和便利性也得到了显著提高。然而，不同地区和医疗机构的实际情况可能会影响药物的获取。因此，在选择治疗方案时，医生需要综合考虑患者的具体情况、药物的可及性以及治疗的成本效益。总之，免疫治疗在SCLC治疗中的应用前景广阔，但也需要我们持续关注其长期疗效和安全性，以及在不同患者群体中的适用性。各大指南的推荐为临床治疗提供了重要参考，但最终的治疗决策应基于患者的个体化需求和临床实际情况。
未来，除了将继续探索免疫联合化疗方案外，还将推动更多的免疫联合治疗方案的研究和实践，以造福更多患有SCLC的患者，为SCLC患者创造最大化生存获益！
参考文献：
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