摘要：伴睾丸核蛋白(nuclear protein in testis，NUT)基因重排的中线癌又称NUT癌，是一种与NUT中线癌家族成员1(NUT midline carcinoma family member1,NUTM1)基因(位于15号染色体长臂)重排相关，
作者：余慧青 张均辉 重庆大学附属肿瘤医院
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前言
伴睾丸核蛋白(nuclear protein in testis，NUT)基因重排的中线癌又称NUT癌，是一种与NUT中线癌家族成员1(NUT midline carcinoma family member1,NUTM1)基因(位于15号染色体长臂)重排相关，罕见且具有高度侵袭性的恶性肿瘤。
NUT癌临床上缺乏深度认识，诊断与治疗规范缺乏统一性。重庆大学附属肿瘤医院余慧青 教授 、 张均辉 教授分享并点评了一例 肺NUT癌 病例，旨在提高临床医生对 肺NUT癌 的认知，从而促进疾病的早诊早治。
一般资料
患者男性，48岁，因“咳嗽、咳痰1+年”于2023年3月入院。2021年10月因“发热、咳嗽、咳痰”就诊，完善胸部CT平扫示左肺下叶团块状软组织密度影，大小约7.0*9.2cm，性质待定，经补液抗感染治疗后病情好转，未行进一步诊治。2022年6月因咳嗽、咳痰明显加重入院，纤支镜活检提示低分化癌，倾向小细胞癌。免疫组化病理诊断符合（左肺下叶）NUT癌。既往无高血压、糖尿病等慢性病史，否认肺结核、外伤、手术治疗史；有20+年吸烟史，20+支/天；有20+年饮酒史，150-200g/天，无肿瘤家族史。
入院诊疗过程
检查
实验室检查
2022年6月肿瘤标志物：癌胚抗原CEA 3.92ng/ml，糖类抗原CA19-9 19.33U/ml，CA125 66.86U/ml↑，CA72-4 6.9U/ml，CA242 10.02U/ml↑，非小细胞肺癌抗原CYFRA211 1.38ng/ml，铁蛋白FER 600ng/ml↑，神经元特异性烯醇化酶NSE 9.84ng/ml，鳞状上皮细胞癌抗原SCCA 1.64ng/ml。
影像学检查
①2022-06-21（左肺下叶）纤支镜活检（脱落细胞学+病理）：查见低分化癌，倾向小细胞癌（图1）。
图1 纤支镜活检病理结果（HE：200×） A为脱落细胞学检查；B为组织活检病理
②2022-07-20外院病理会诊-免疫组化：CK（+），P40（+），TTF-1（-），CD56（-），CgA（-），Syn（+/-），K1-67（+，30%），P63（+），NUT-1（+，75%细胞核颗粒状阳性），EMA（+），LCA（-），SMACA4（BRG+）。结合免疫组化结果，符合（左肺下叶）NUT癌。
③胸部靶病灶的影像学（CT）变化：患者左下肺占位初治时大小为7.0cm*9.2cm，给予IP/IC方案化疗后逐渐缩小至1.5cm*1.0cm，接着给于同步放化疗，靶病灶未见明显缩小或增大。2023年3月5日复查胸部CT提示左肺下叶斑片状高密度影，大小约3.5cm*4.3cm，邻近支气管狭窄；右肺中叶小结节，直径约3mm，随诊；双肺散在纤维灶；双侧胸膜增厚；胸椎骨质增生（图2）。
图2.患者肺部靶病灶的CT改变
图3.患者PET/CT检查
诊断与鉴别诊断
左肺下叶恶性肿瘤（NUT癌，cT3N2M1，Ⅳ期）；
纵隔淋巴结继发恶性肿瘤；
骨继发恶性肿瘤。
治疗
患者因“咳嗽、咳痰”加重，完善纤支镜活检，提示低分化癌，倾向小细胞癌，排除化疗禁忌症，遂行IP（伊立替康+顺铂）化疗，咳嗽、咳痰症状缓解，完成4个周期IP方案化疗，中途出现恶心、呕吐、骨髓抑制、白细胞减少，给于止吐、升白细胞等对症支持治疗，按照《RECIST 实体瘤疗效评价标准（1.1 版）》进行疗效评价：部分缓解（PR）。
2022年07月20日外院病理会诊，免疫组化提示左肺下叶NUT癌。因该患者IP方案治疗有效，考虑继续维持该方案化疗。由于当时医院药房顺铂缺药，排除禁忌症，于2022-09-20、2022-10-12行2个周期IC（伊立替康+卡铂）方案化疗，靶病灶继续缩小。
排除放疗禁忌症，2022-11-04行胸部病灶放疗联合顺铂化疗，胸部病灶共计放疗量：（6000cGy/30f），疗效评价：PR。
于2023-03-05门诊复查胸部CT示左肺下叶斑片状高密度影，大小约3.5cm*4.3cm，考虑肿瘤进展，排除禁忌症，于2023-03-06行EP（依托泊苷+顺铂）方案化疗。
因全身疼痛不适，NRS 5分，镇痛效果不佳，于2023-03-21行PET/CT检查提示：1.左肺下叶软组织肿块6.6cm*7.3cm代谢性增高，考虑治疗后活性存在伴阻塞性肺炎；2.纵膈及左肺门、腹膜后、左侧膈脚后淋巴结转移；3.左侧胸膜转移，第5胸椎周围软组织增厚，考虑转移，后方椎管受侵；4.全身多发骨转移，脊柱退变；5.右肺上叶尖段炎性小结节。
经多学科讨论后，考虑疾病进展，排除相关禁忌症后于2023-03-27行卡瑞利珠单抗联合TC方案（紫杉醇+卡铂）化疗，同时建议行第5胸椎病灶的局部治疗，患方拒绝。
患者于末次出院后不久出现双下肢瘫痪，终止抗癌治疗。在整个抗癌治疗过程中给予营养支持、镇痛、止咳化痰、升血小板、升白细胞等最佳支持治疗。
治疗结果、随访及转归
患者通过经化疗、同步放化疗、免疫治疗联合化疗、最佳支持治疗等综合治疗，总生存期（OS）达到近24个月（图4）。
图4.治疗过程及转归
讨论
肺癌是中国和全世界癌症相关死亡的主要原因，约占癌症相关死亡人数的20%[1]。近年来，分子检测和免疫组织化学技术的迅速发展，进一步开创了肺癌个体化治疗的时代。肺NUT癌仅占肺恶性肿瘤的0.6%[2]，是一种由NUT基因重排定义的低分化的、高度侵袭性的癌症，其组织病理学特征主要为低分化细胞伴局灶性鳞状分化，免疫组织化学染色NUT表达呈阳性。肺NUT癌好发于青壮年，平均年龄为42-48岁[2]。大多数情况下，晚期肺NUT癌患者接受化疗或放化疗后，无明显获益[3]。肺NUT癌预后极差，中位总生存期为2.2-2.75个月[4, 5]由于肺NUT癌高度侵袭性，大多数患者被诊断时为晚期，失去了手术治疗的机会。由于其罕见性，目前肺NUT癌没有标准治疗方法，也很少被纳入靶向治疗的临床试验[6]。该例患者纤支镜活检的初步报告考虑为低分化、小细胞癌，根据最新肺癌诊治指南给予IP/IC方案化疗6个周期，靶病灶显著缩小，咳嗽、咳痰症状缓解，同步放化疗患者病情稳定，后线给予免疫治疗联合化疗，总体取得不错的疗效，总体治疗时间较长。从发病机制上看，NUT癌主要由BRD3/4-NUT融合驱动：BET家族的丝氨酸激酶BRD4通过其溴结构域与染色质结合，NUT募集p300/CBP来驱动致癌基因的转录，从而进一步阻断NUT癌细胞的分化[7]。NUT还与更罕见的对应基因（如NSD3、ZNF532或CHRM5）融合，最终这些基因倾向于与BRD4相互作用，从而产生类似的致癌作用[8]。因此，BET抑制剂（BETi）被认为是潜在的肺NUT癌治疗药物。例如，在接受Birabresib（一种靶向BRD2、BRD3和BRD4的合成小分子）治疗的4例患者中，2例肺NUT癌患者获得了显著的长期生存（分别为19个月和18个月）；高选择性BETis，如Molibresi/GSK525762和RO6870810/TEN-010，使肺NUT癌患者获得显著疗效和延长生存期，同时减少了血小板减少症和中性粒细胞减少症等毒副反应的发生[9,10]。此外有研究发现，组蛋白去乙酰化酶（HDACs）对BRD4与启动子相结合至关重要，肺NUT癌在PI3K/AKT通路中存在非同义突变，如PIK3CA、PIK3R1、PTEN和ERBB4。1例经CUDC-907 （HDAC/PI3K双抑制剂）后线治疗的NUT癌患者，病情稳定（SD）超过32个月。因此，HDAC和PI3K/AKT通路是肺NUT癌的潜在治疗靶点。专家简介
余慧青 教授
重庆大学附属肿瘤医院
主任医师，硕士研究生导师，肿瘤内科学教研室副主任
重庆英才计划.创新创业领军人才
老年肿瘤科主任
临床营养科主任
中国抗癌协会癌痛整合专委会副主委中国肺癌联盟重庆分会副主席
中国抗癌协会安宁疗护专委会副主委
中国抗癌协会肿瘤代谢调节治疗专家协作组副组长
中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委会常委
中国抗癌协会老年肿瘤专委会常委
国家卫健委疼痛质控中心癌痛专家组委员
中国民族医药协会肿瘤专委会常委
重庆市中西医结合学会老年肿瘤专委会主任委员
重庆市医药生物技术协会癌症康复与姑息治疗专委会主任委员
重庆市医学会肿瘤MDT、流行病学与循证医学分会副主委
重庆市营养协会常务理事
专家简介
张均辉 教授
重庆大学附属肿瘤医院
老年肿瘤科副主任、医学博士/在站博士后
中国抗癌协会肿瘤整体评估专委会 委员
中国肺癌防治联盟重庆分盟 常务委员
重庆市中西医结合学会老年肿瘤专委会 副主任委员
重庆市医师协会内分泌代谢科医师分会骨质疏松学组 委员
重庆抗癌协会化疗专委会 委员
重庆市医药生物技术协会肿瘤临床试验专委会 委员
主要研究方向：恶性肿瘤的发生机制、糖尿病等慢性病及其并发症的发病机制及防治、癌症疼痛及营养治疗策略
主持国家及省部级课题4项（青年基金、中国博士后面上项目、重庆市博士直通车、重庆市自然科学基金面上项目各1项），厅局级课题1项，参与国家科技重大专项、国自然基金项目多项各1项），厅局级课题1项，参与国家科技重大专项、国自然基金项目多项。
近五年以第一作者/通讯作者身份发表论文12篇，SCI 10篇，CSCD 2篇
撰写专著2部（副主编）、授权专利5项，其中发明专利2项
相关研究成果在ESMO、KSMO、APBC等国际会议壁报交流
先后参与 Journal of Translational Medicine、Autophagy、Frontiers in Pharmacology、Burns & Trauma等知名期刊的审稿
参考文献：（向上滑动阅览）
1.Abu Rous F, Singhi EK, Sridhar A, et al. Lung Cancer Treatment Advances in 2022. Cancer Invest 2023, 41（1）: 12-24.
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3.Xie XH, Wang LQ, Qin YY, et al. Clinical features, treatment, and survival outcome of primary pulmonary NUT midline carcinoma. Orphanet J Rare Dis 2020, 15（1）: 183.
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撰稿：余慧青教授、张均辉教授
审校：Faline
排版：Faline
执行：Squid
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来源：医脉通肿瘤科
