摘要：近年来，原发性肿瘤和明显转移性肿瘤的治疗取得了显著进展，早期发现和新疗法的出现提高了许多癌症的总体生存率，但癌症复发转移仍是许多癌症幸存者在初次治疗成功后面临的重大担忧。而现有的抗癌疗法，如手术、放化疗等，虽提高了患者生存率，但在克服肿瘤转移和复发、减少副作用
近年来，原发性肿瘤和明显转移性肿瘤的治疗取得了显著进展，早期发现和新疗法的出现提高了许多癌症的总体生存率，但癌症复发转移仍是许多癌症幸存者在初次治疗成功后面临的重大担忧。而现有的抗癌疗法，如手术、放化疗等，虽提高了患者生存率，但在克服肿瘤转移和复发、减少副作用方面存在一定的局限性。因此，探索新的肿瘤治疗方法迫在眉睫。
值得欣慰的是，近期研究表明，免疫治疗（如过继性免疫细胞疗法、复合免疫细胞、癌症疫苗等）与手术、放化疗的新组合，有望增强免疫系统识别和消灭肿瘤细胞的能力，克服肿瘤免疫耐受机制，提高治疗效果并减少复发。
一、警惕肿瘤复发转移，体内隐藏的“定时炸弹”
癌症转移，指肿瘤细胞从原发部位扩散至继发器官，是导致癌症患者死亡的主要原因，约67%-90%的癌症死亡率与之相关。不同癌症的复发风险存在差异，以常见癌症为例：
1、非小细胞肺癌患者中，即便接受了根治性手术，仍有30%-50%的患者会出现局部区域或远处复发，有50%的患者在切除原发性肿瘤后复发，部分患者甚至在10年或更久之后复发。
2、前列腺癌生长较为缓慢，对于低风险患者，在接受根治性治疗约4年后，约25%的患者会出现生化复发（表现为PSA升高）。
3、卵巢癌患者在初始治疗（手术联合辅助化疗）达到完全缓解后，约85%会出现复发，复发后中位生存期仅为12-24个月。
4、乳腺癌是仅次于皮肤癌的常见癌症。原发性乳腺癌治疗已取得显著进展，尤其是针对存在可直接靶向的突变、过表达（如PI3K、CDK4/6、PARP、PD-L1）或激素受体阳性（如ER+、PR+、HER2+）的情况。但即便治疗方案多样，仍有约30%在治疗后未检测到疾病的乳腺癌患者，在随访过程中出现复发。
5、骨肉瘤是最常见的原发性骨肿瘤，在青少年群体中高发。即便采取保肢手术和化疗等积极治疗手段，非转移性骨肉瘤患者的复发率仍高达30%-40%（详见下表）。
▼各种癌症的预计复发率
▲数据源自“Front. Oncol”，全球肿瘤医生网医学部整理汇总
二、三大复合免疫细胞疗法并肩作战，将癌症复发转移风险扼杀于萌芽
19世纪末，美国骨科医生威廉・B・科利（William B. Coley）在手术后偶然观察到，患者因化脓性链球菌感染，体内癌症竟得到了缓解。这一意外发现，首次为癌症免疫治疗开辟了道路。此后，科学界展开大量研究，力求深入探究免疫系统在癌症发展进程中的关键作用。如今，免疫疗法百花齐放，免疫检查点抑制剂（ICI）、肿瘤疫苗、过继细胞疗法、细胞因子疗法等，在各类肿瘤治疗中均展现出显著疗效。
其中，复合型免疫细胞疗法，作为癌症免疫治疗的重要一员，通过调集多种免疫细胞，组建一支协同作战的抗癌“联合部队”，显著增强抗癌效果。常见的复合型免疫细胞包括树突状细胞（DC）、自然杀伤（NK）细胞、γδT细胞、辅助性T细胞（TH细胞）、杀伤性T细胞、NKT细胞等，它们各司其职，共同抵御癌症侵袭。
三、抗癌急先锋γδ T细胞，强势狙击非小细胞肺癌，中位总生存期达418天，疾病控制率近70%
γδ T细胞是T淋巴细胞群中的一个特殊子集，其特点是T细胞受体(TCR)将一条γ链与一条δ链配对。近年来，由于γδ T细胞独特的调节作用和潜在的抗肿瘤功能，它在癌症免疫学和免疫治疗领域的研究兴趣呈爆炸式增长，可用于治疗肺癌、血液肿瘤、胰腺癌、结直肠癌、胃癌、肝细胞癌、卵巢癌、胶质母细胞瘤等癌种。
一项应用自体Vγ9Vδ2 T细胞（γδ T细胞的一种）治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的2期临床试验，以展现出良好的疗效。本次研究共入组25例非小细胞肺癌（NSCLC）患者，包括20例腺癌、4 例鳞状细胞癌、1例大细胞癌，所有患者均接受了自体Vγ9Vδ2 T细胞治疗，其中16例患者完成了6次 Vγ9Vδ2 T 细胞输注，中位输注次数为 6 次（范围为 2-12）。
结果显示：所有患者的中位无进展生存期（PFS）为95.0天（95% CI，73.0 ~ 132.0 天），中位总生存期（OS）为418.0天（179.0 ~ 479.0 天）（详见下图）。最佳总体反应为1例达到部分缓解（PR）、16 例达到疾病稳定 (SD)。疾病控制率（DCR）为68.0%（95% CI：46.5%~ 85.1%）。
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值得注意的是，其中一位 66 岁的男性患者（TU - 2844），确诊为左上叶原发性肺癌，并伴有脑转移。通过支气管肺活检显示为腺癌；随后进行了脑转移切除术，术后病理诊断却为大细胞神经内分泌癌。尽管患者接受了全脑照射以及 CDDP + VP - 16 全身化疗，但病情依旧持续进展。鉴于患者存在间质性肺炎病史，医生为其启动 TS - 1 进行二线化疗，然而，患者因化疗引发的腹泻，而不得不停止该方案，之后患者入组接受 Vγ9Vδ2 T 细胞注射治疗。
治疗效果令人惊喜，结果显示：在治疗期间，患者肺部肿瘤以及肿大的淋巴结明显缩小（详见下图）。
▼该患者在Vγ9Vδ2T细胞治疗前后的胸部X光扫描
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▼该患者在Vγ9Vδ2 T细胞治疗前后的胸部CT扫描
四、免疫防线“侦察兵”-树突状细胞，赋能胰腺癌术后康复，2年总生存率飙升至83%
树突状细胞（DC细胞）是一类多功能抗原呈递细胞，因具有类似树突的独特分支突起而得名，它是免疫系统抵御癌症和感染的重要的前哨细胞，它们在体内巡查，寻找异常或受感染的细胞。一旦发现癌细胞它们及时将其“消灭”，并将其碎片展示给免疫细胞大军，就像举着“通缉”海报一样。然后，免疫细胞大军就会追捕并攻击这些癌细胞，在癌症免疫中发挥着关键的作用。目前，DC细胞疫苗正广泛用于肺癌、结直肠癌、肾癌、脑瘤、黑色素瘤等癌种的治疗。
一项应用树突状细胞（DC）治疗胰腺癌的I/II期临床试验引起了广泛关注。该研究共纳入38例胰腺癌患者，中位年龄为62岁（IQR，55-68），其中男性占47%，女性占53%。这些患者入组后，均接受树突状细胞（DC）疫苗注射治疗，其中28名患者（74%）按方案完成5次DC疫苗接种，3名患者（8%）接种4次疫苗，7名患者（16%）接种3次疫苗。中位随访时间为25.5个月（95%CI，15.6至35.5）。
研究结果显示：26名患者（68%）未出现疾病复发，预估2年无复发生存率（RFS）为64%（详见图C），预估2年总生存率（OS）为83%（详见图D）。
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值得一提的是，患者RT002早在2018年就出现了肺部的微小结节（即肺叶切除术前近2年，回顾性研究发现），之后相继接受DC疫苗治疗（2019年）、肺叶切除术（2021年，以治疗缓慢生长的单发性肺结节）。
结果显示：截至2023年，该患者在胰腺切除术后已达57个月，肺叶切除术后也已过去22个月，期间均无复发迹象（详见图4A和4B）。换言之，该患者在经历胰腺切除术和肺叶切除术后，分别存活了57个月和22个月，且未出现复发情况。这表明，树突细胞疗法在抑制肿瘤复发、延长患者无瘤生存期方面发挥了积极作用。
五、先天免疫“第一道防线”-NK细胞，助霍奇金淋巴瘤患者奇迹般获得完全缓解
NK细胞即“自然杀伤细胞”是一类来源于淋巴细胞的先天免疫细胞，具有抗癌和抗病毒的双重功效，可在第一时间启动机体的免疫防御机制，将癌细胞扼杀在“摇篮里”，它也是公认的人体免疫系统抗癌、抗感染的第一道防线！目前NK 细胞疗法主要应用于霍奇金淋巴瘤等血液肿瘤，以及结直肠癌、肝癌、乳腺癌等实体瘤的治疗。
在2022年美国癌症研究学会（AACR）上，一位经NK细胞治疗后获得完全缓解的高度难治性霍奇金淋巴瘤患者，引起了广泛关注。这位患者是一位37岁的男性，既往接受过十线治疗（包括派姆单抗、大剂量化疗/自体干细胞移植、ABVD、GDP等），但病情仍然进展。影像学检查提示，他已出现全身大面积弥漫性淋巴结病变，甚至肺部和骨骼也有转移灶。
抱着最后的希望，他入组接受了AFM13-NK细胞治疗，AFM13是全球首创的四价双特异性先天细胞接合剂，能诱导对CD30阳性肿瘤细胞进行特异性、选择性杀伤。其作用机制是搭建起先天免疫细胞与肿瘤之间的桥梁，通过接合并激活NK细胞和巨噬细胞，充分调动先天免疫系统的强大力量，精准摧毁肿瘤细胞。
令人惊喜的是，在接受AFM13-NK细胞治疗后，该患者竟奇迹般地获得了完全缓解（CR），全身病灶也显著减少（详见下图）！
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六、小编寄语
癌症作为一种高度突变且极度狡猾的疾病，目前仅凭单一的治疗手段很难达到预期的治疗效果。虽然，手术、放疗与化疗作为癌症治疗的三大传统支柱地位无可替代。然而，它们也存在很多局限性。比如，在癌细胞的剿灭方面，难以做到斩草除根，致使残余癌细胞有卷土重来的隐患；同时，治疗过程中相伴而生的副作用，如放疗引发的放射性损伤、化疗导致的恶心呕吐与脱发等，严重影响患者的生活质量，给患者身心带来沉重的负担。
因此，理想的抗癌治疗应在权威医院及权威专家精准规范诊断的基础上，在完成传统治疗（放化疗、手术）的基石之上，辅以免疫细胞治疗、靶向药物、肠道菌群、癌症疫苗等新型前沿抗癌手段，以提高患者自身的抵抗力，切实巩固治疗所取得的成果；同时将蠢蠢欲动的癌细胞扼杀于摇篮之中，预防癌症的复发或转移，在提高患者生存质量的同时，尽可能延长生存期。
七、参考资料
[1]Sauer,et al."Innovative approaches in the battle against cancer recurrence: novel strategies to combat dormant disseminated tumor cells." Frontiers in oncology 11 (2021): 659963.
[2]Kakimi,et al."Adoptive transfer of zoledronate-expanded autologous Vγ9Vδ2 T-cells in patients with treatment-refractory non-small-cell lung cancer: a multicenter, open-label, single-arm, phase 2 study." Journal for immunotherapy of cancer 8.2 (2020): e001185.
[3]van ‘t Land,et al."Dendritic cell–based immunotherapy in patients with resected pancreatic cancer." Journal of Clinical Oncology 42.26 (2024): 3083-3093.
[4]https://www.affimed.com/affimed-announces-oral-presentation-of-phase-1-2-data-from-afm13-in-combination-with-allogeneic-nk-cells-at-the-2023-ash-annual-meeting/
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