摘要：在生命活动中，生殖与抗逆能力常常像鱼与熊掌，不可兼得。在秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans，C. elegans）中，线粒体未折叠蛋白反应（Mitochondrial unfolded protein response，UPRmt）在线
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在生命活动中，生殖与抗逆能力常常像鱼与熊掌，不可兼得。在秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans，C. elegans）中，线粒体未折叠蛋白反应（Mitochondrial unfolded protein response，UPRmt）在线粒体压力下保护机体，但一旦当线虫进入生殖期，这套保护机制就被悄悄关闭。这个看似违反常理的现象，实则揭示了生物体在资源分配上的深层智慧。
近日，北京大学刘颖团队在Cell Press细胞出版社旗下期刊Trends in Endocrinology & Metabolism发表观点文章“The trade-off between reproduction and resilience”。文章由北京大学未来技术学院、生命科学联合中心博士生周连魁担任第一作者。该综述聚焦于近年来逐渐明朗的“生殖系–体细胞”跨组织信号调控机制，尝试回答一个古老而又前沿的问题：生殖的代价究竟是什么？这一代价是如何在分子层面产生的？
生殖为何抑制UPRmt激活？线粒体被称为细胞的能量工厂，其不仅负责为生命活动提供ATP，还参与众多重要的代谢和信号转导过程。当线粒体功能受损时，细胞会启动一套保护程序：线粒体未折叠蛋白反应（UPRmt），来修复受损的线粒体网络。UPRmt最先在哺乳动物中被发现，但其分子机制首先在线虫中得到深入解析。在线虫中，UPRmt的核心调控因子是转录因子ATFS-1。当线粒体处于健康状态时，ATFS-1 被有效地转运入线粒体并迅速降解。然而，在面临线粒体功能障碍时，ATFS-1 无法被正常转入线粒体，转而进入细胞核，激活一系列线粒体保护基因的表达，启动细胞应激响应，从而维护线粒体稳态（图1）[1]。图一：线虫线粒体未折叠蛋白反应调控机制模式图。
然而，令人意想不到的是，这一关键的保护机制——UPRmt，在生殖成熟后却会被显著抑制。在线虫体内，肠道不仅是UPRmt最主要的激活场所，同时也是卵黄蛋白（vitellogenins）合成的核心工厂。随着生殖需求的提升，肠道中的资源被优先调配用于大量合成卵黄蛋白，以满足繁殖的迫切需要。而类似UPRmt这样的“次级”防御机制，则在这一过程中被有意或无意地关闭。这种生理上的取舍，恰与经典的“生殖代价”（cost of reproduction）理论不谋而合[2]。该理论认为，个体在繁殖期往往需要在资源有限的前提下优先保障生殖，从而牺牲体细胞的维护，导致衰老的加速发生。UPRmt的被压制，或许正体现了这种深层次的生命权衡——在“繁衍后代”与“维护自身”之间，生物体做出了选择。UPR的组成性激活可能损害生殖能力如果说生殖过程会抑制UPRmt长期处于激活状态，会不会对生殖造成伤害？答案似乎是肯定的。多项研究表明，通过基因突变或药物干预实现 UPRmt的组成性激活，往往会导致生殖能力下降，例如配子质量降低、子代数量减少等现象[3]。不过需要强调的是，这些实验大多伴随着线粒体功能在全身（包括生殖系）层面的广泛受损，UPRmt的激活也可能只是应激的伴随结果。因此，目前仍不能断言UPRmt组成性激活本身就是“生殖损伤”的元凶。但最近的证据表明，即使只在肠道等体细胞组成性激活UPRmt，也可以通过组织间信号影响生殖系统，并损伤生物体生殖能力[4]。这说明体细胞启动UPRmt的激活可能通过竞争生殖可用资源来削弱生殖能力。刘颖团队最近的一项研究揭示了生殖对体细胞UPRmt激活的调控机制。线虫在进入生殖成熟期后，通过解除生殖系piRNA途径对相关基因的表达抑制，启动一条Hedgehog样信号通路。该通路起始于生殖系分泌Hedgehog样配体（如WRT-5、WRT-6），经由肠道表达的Hedgehog样受体（如PTR-8、PTR-16）进行识别，在肠道中抑制UPRmt的激活（图二）。这条信号通路的启动时机与生殖活动紧密同步，且该信号通路的启动会提高生殖期线虫卵黄蛋白表达和子代产量，但同时削弱生殖期线虫线粒体应激抵抗能力和寿命。这说明，线虫可能通过生殖系主动调节体细胞状态，以达到生殖成果的最大化。值得一提的是，小鼠中Hedgehog信号的抑制也会增强UPRmt的激活并削弱生殖能力，说明这种调控模式在哺乳动物中可能也是保守的[5]。图三：生殖代价模式图。
需要指出的是，目前上述研究多基于模式生物秀丽隐杆线虫。相比之下，哺乳动物的组织结构更为复杂，生命周期更长，生殖与代谢之间的关系也更加精细微妙。因此，将这一“生殖代价模型”直接外推至人类仍需谨慎。尽管如此，理解这类生命过程中资源分配的权衡逻辑，依然具有重要意义。它不仅有助于揭示生物体如何在“繁衍”与“存活”之间寻找动态平衡，也可能为延缓个体衰老、提升抗病能力提供新的思路与突破口。未来，我们仍需在这场复杂的平衡游戏中，持续探索更多的生理线索与调控机制。
本文参考文献（上线划动查看）
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相关论文信息
相关研究发表在Cell Press细胞出版社旗下期刊
Trends in Endocrinology & Metabolism，
▌论文标题：
The trade-off between reproduction and resilience
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来源：干细胞者说
