摘要：近日，辉瑞与Arvinas联合开发的雌激素受体（ER）靶向蛋白降解剂（PROTAC）vepdegestrant（ARV-471）在首个III期临床试验VERITAC-2中未能达到ITT（总体意向治疗）人群的主要终点，虽然辉瑞和Arvinas发现了ESR1m亚组

近日，辉瑞与Arvinas联合开发的雌激素受体（ER）靶向蛋白降解剂（PROTAC）vepdegestrant（ARV-471）在首个III期临床试验VERITAC-2中未能达到ITT（总体意向治疗）人群的主要终点，虽然辉瑞和Arvinas发现了ESR1m亚组患者的获批希望，市场的反馈却非常负面。消息发布后，Arvinas的股价截止当日收盘大跌52.73%。

vepdegestrant（ARV-471）的头上曾经有许多光环，例如全球首个进入III期临床的PROTAC，2021年数额最大的PROTAC交易，最有可能获批的PROTAC。

现在，这些光环随着临床的失利而略显暗淡。

为何市场也不接受亚组赛道

VERITAC-2试验针对的是624例接受过CDK4/6抑制剂和内分泌治疗的ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者，试验会比较vepdegestrant与阿斯利康的氟维司群（Faslodex）的疗效。

被选择作为对照的Faslodex是目前ER+/HER2-乳腺癌的标准疗法，从机制上而言，虽然两者都是靶向雌激素受体α（ERα），但是Faslodex是通过竞争性结合雌激素受体并诱导其降解的，而且是通过肌肉注射油基制剂，这一点使得Faslodex在生物利用度上更差一些。

而vepdegestrant则通过经典的PROTAC机制与ERα结合，招募E3泛素连接酶复合物（如CRBN），使ERα被泛素化标记，随后被细胞内的蛋白酶体识别并降解。

由于vepdegestrant是口服药物，在便捷性上显然远胜Faslodex。2002年上市以来的Faslodex长期以来雄踞雌激素受体降解剂（SERD）宝座。如果vepdegestrant真的在ITT人群中取胜，是可以作为Faslodex平替的。

问题是环境已经变了，随着众多二代三代的口服SERD疗法已经或即将上市，vepdegestrant作为口服药物的优势似乎正在消解。

而这些口服SERD疗法在ESR1m亚组上似乎疗效也不弱。

2023年获批的elacestrant被发现在ESR1突变患者中也能降低45%的死亡率，而这次vepdegestrant的信息表明，在预设的ESR1突变亚组中，风险比（HR）超过预设目标0.6，超过0.6意味着至少能降低40%以上的死亡率，虽然没有公布实际数据，死亡率的降低可能不会和elacestrant的差太多。

又例如礼来的Imlunestrant（LY3484356），这是一款可以穿透血脑屏障的SERD，在ESR1突变的患者中，Imlunestrant较标准内分泌治疗降低38%疾病进展或死亡风险，联合Verzenio（CDK4/6抑制剂，Abemaciclib）在全部人群中较单药Imlunestrant降低了43%进展或死亡风险。

阿斯利康的camizestrant同样取得了积极的中期结果，Camizestrant作为一线治疗，在高度统计学意义和临床意义上显著改善了伴有新发ESR1肿瘤突变的晚期HR阳性乳腺癌患者的无进展生存期（PFS）。

总结

在这种情况下，vepdegestrant的未来市场前景不容乐观。vepdegestrant实际上并不能以PROTAC的技术特点在众多SERD中脱颖而出。

参考来源：

来源：新康界