摘要：过去的比较疗效研究（CES）结果通常没有为生物相似性研究增加额外信息；简化开发可将成本减少5000万～2.25亿美元，时间缩短1～2年；Xbrane、Formycon、山德士、百奥泰等药企已纷纷调整研发策略；要让全球监管机构达成一致非常难，企业只有把自身建设好
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如果欧美出台简化生物类似药临床的监管政策，CDE大概率会跟国际主流的监管思路对齐；
过去的比较疗效研究（CES）结果通常没有为生物相似性研究增加额外信息；
简化开发可将成本减少5000万～2.25亿美元，时间缩短1～2年；
Xbrane、Formycon、山德士、百奥泰等药企已纷纷调整研发策略；
要让全球监管机构达成一致非常难，企业只有把自身建设好。
2025年4月，EMA发布草案指出：对于能够被充分表征并在分析和体外药理学水平上显示出高度相似性的生物类似药，无需CES即可获批。更早布局的FDA于2023年召开研讨会，探讨CES的必要性，并于近期考虑废除美国独有的临床转换研究。
简化开发背后是潜在的 3 期临床豁免，这对于当下快速发展的中国生物类似药及CDE评审有哪些影响？CDE会否向欧美看齐？生物类似药 3 期试验成“过去式”？科睿唯安数据显示，中国生物类似药市场规模将从2022年的20亿美元，强劲增长到2032年的近50亿美元。
数据来源：科睿唯安中国生物类似药市场分析报告
“按照我们对CDE的理解，它往往跟国际主流的监管思路对齐，很少独辟蹊径。如果欧美出台了简化生物类似药临床的监管政策，中国大概率也会跟随。只是最后能否实现与参照药互换有点难说，毕竟终端还需医保、医院共同商议，也不是所有医生都有生物类似药的使用经验。”复旦大学附属肿瘤医院I 期临床试验病房执行主任、肿瘤内科主任医师张剑教授在接受研发客采访时表示。
他还提到，假如政策落地，CDE既要开门迎客，把利好政策给到企业，又要设门槛留哨兵，从监管层面严格把好第一关，配套上市后的监测，才能避免放开后企业蜂拥而上造成劣币驱逐良币。也就是说，产品简化临床上市后并非一劳永逸，企业仍需持续收集有效性、免疫原性方面的数据。
“简化生物类似药开发的直接影响是显著降低研发成本，极大缩短研发周期，意味着企业能够更快将产品推向市场，提高可及性让更多患者受益。还可能促使更多企业投身生物类似药研发，加剧市场竞争的同时，推动整个行业的技术进步和快速发展。”百奥泰研发负责人俞金泉博士告诉研发客。
百奥泰是国内最早对该简化政策作出反应的药企。该公司已在今年5月宣布调整其帕博利珠单抗生物类似药（BAT3306）的开发策略，终止正在开展的 3 期肺癌研究，原因是这项研究“对于BAT3306在欧美药监官方的上市审评已无必要”。
比较疗效研究还有必要吗？
据张剑介绍：“过去CDE曾激烈探讨过生物类似药的审评原则，虽然知道临床前对比要重于临床对比，但最终还是要通过临床落地。所以在讨论之后，选择了敏感性终点作为临床落地的终点，而不是常规 3 期临床中的生存终点。在实际工作中我们也发现，生物类似药获批时整体的生存数据与对照药基本一样。”
因此，CDE对于生物类似药的临床开发留了一道口子：对药学比对试验研究显示候选药和参照药无差异或很小差异的，可仅开展药代动力学（PK）和免疫原性的比对试验研究，但需具体情况具体分析。
此次欧盟草案，张剑用“更加超前”来形容。该草案基于“结构决定功能”的科学原理——如果两种蛋白质的结构相同或至少高度相似，那么这两种蛋白质将以相同的定量方式结合相同的受体，并将具有相同的药理学特性，最终具有相同的临床疗效。
目前，该原理已被广泛接受并用于支持具有明确结构属性的生物制品生产工艺的变更。比如单克隆抗体的生产工艺重大变更，可通过全面的比较分析测试确认结构和功能可比性而获得批准，无需新的临床数据。
EMA表示：“这种经验，加上分析表征技术的进步，支持了这样一种观点：在特定先决条件下，分析可比性研究和PK数据可能足以证明生物相似性。”更关键的是，“监管经验表明，过去的CES结果通常没有为生物相似性研究增加额外信息。”
张剑也认为此次政策转变虽然略显意外，但具备一定历史背景和科学基础，同时反映了行业的诉求。
“根据过去近20年临床积累的经验，基本上大家认可生物类似药与参照药的疗效非常类似，部分情况可互换甚至实现‘无感切换’。同时，分析抗体的技术手段也越来越充分，高分辨率的质谱仪器、多属性的检测方法，足够清晰检测出小于1%的结构性差异。”他说。
当然，这并不意味着临床药效比对试验就完全被放弃了。
俞金泉表示，对于结构相对简单、作用机制明确和已被充分研究的分子类型，如胰岛素、单克隆抗体等，若通过严格的药学比对研究、非临床研究以及小规模临床PK和药效学研究，能够充分证明其与参照药的相似性，那么可以考虑适当简化临床药效比对试验。但对于结构复杂的大分子生物药，如mRNA、AAV等，由于其结构的高度复杂性或作用机理尚不明确，临床药效比对试验仍是不可或缺的环节。
“因此，根据分子类型进行分类判断，制定差异化的临床研究要求，既能保证生物类似药的质量和安全，又能提高研发效率、降低成本。”他说。
这一点在EMA草案中也有特别提到，CES旨在解决生物类似药候选物与其参照药品分析比较后关于生物相似性的不确定性，并确认等效的临床性能。在生物制品不易表征和/或具有未知或了解甚少的作用机制（MoA）、结构-功能关系，或者观察到的差异对临床结果的影响不明确的情况下，CES可能仍然很重要。
图片来源｜Samsung Bioepis
在美国，除了考虑豁免CES，临床转换研究也正成为“过去式”。FDA的“可互换”标签为生物类似药设定了更高的门槛，要求进行额外的临床转换研究才能获得在药房层面自动替代的权利。
2024年6月，FDA发布了更新指南，表明其转向更简化的方法，承认在某些情况下，强有力的分析、功能和PK数据可能足以提供充分证据，而无需进行大规模转换研究。
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IQVIA报告显示，未来十年预计将有118种生物药失去专利保护，但截至2024年6月，这些分子中仅有12种有生物类似药在研，剩下近90%分子面临“生物类似药空白”。
该报告指出，在一个理想的市场中，若未来10年专利到期的生物药均面临类似药竞争，美国医疗保健系统将额外节省1890亿美元。
“在医疗费用快速上涨、医保承压的背景下，欧美对于价格更友好的生物类似药的需求特别明显。因此，如何利用这波专利悬崖促进市场竞争，对于降低整体医疗费用是一个很好的契机。”张剑说。
另一份来自三星旗下Samsung Bioepis的报告显示：目前，生物类似药的开发成本在1亿至3亿美元之间，开发时间跨度为7～8年。简化开发的提案可能使美国生物类似药开发成本减少5000万～2.25亿美元，时间缩短1～2年。
图片来源｜Samsung Bioepis
欧美监管转变已在全球生物类似药行业掀起波澜，企业纷纷调整研发策略和资源分配。
2024年9月，瑞典Xbrane Biopharma披露，其Opdivo（纳武利尤单抗）生物类似药正在寻求监管机构对简化临床开发计划的接受，并已收到EMA和FDA在这方面的积极反馈。FDA同意EMA的反馈，认为Xbranes提出的精简方案足以支持产品未来的生物制剂许可申请（BLA）。
Xbranes指出，传统的开发需要分别进行 1 期和 3 期试验，而该公司提出的精简开发计划仅包含一项临床试验，有望将临床开发预算减少大约50%～60%，节约成本5000万至1.2亿欧元或更低。
2025年2月，德国生物类似药制造商Formycon也表示，基于与FDA的科学对话，决定提前终止其Keytruda（帕博利珠单抗）生物类似药的 3 期试验，并确认综合分析数据和 1 期黑色素瘤数据足以证明候选药与Keytruda的治疗可比性。
随后，瑞士药企山德士也在今年第一季度财报中宣布，决定将其Keytruda生物类似药的 3 期肺癌试验最小化，正在进行的 1 期PK试验则按计划进行。国内百奥泰也在今年5月快速反应，中止同类产品的 3 期肺癌研究。
伴随更多药企驶入这条监管新航路，全球生物制药产业格局正被重塑，小型生物技术公司有望更积极参与曾因高昂临床试验成本而却步的生物类似药开发。
张剑已预想到一种场景，即大量生物类似药涌现，市场竞争的加剧促进了整体医疗费用的减少，慢慢演变成国内带量采购的翻版，这对于降低医药成本是一大利好。而最终，患者将成为这一轮监管简化的直接受益者。
不过他也提到，这一局面是大多数原研药企不愿看到的，可能打消其未来投入大量成本研发创新的积极性，也可能倒逼企业转向难度更高的复杂分子，比如新一代双抗、三抗、ADC等，从而提高原研药门槛，减少未来生物类似药的冲击。
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“打破政策壁垒难，只有把自身建设好”
由于生物类似药开发的全球特征，各国监管要求协调一致才能进一步产生实质影响。若目标市场体量庞大却仍要求比较疗效研究，企业将不得不遵循传统研发路径。
“全球普遍存在标准不统一，甚至证据不互认。要让全球监管机构达成一致非常难，我们没有办法打破政策壁垒，只有把自身建设好。换句话说，就是在药学、技术甚至命名等方面都做到极度相似或一致，这时就越有可能符合全球相对统一的标准，走向全球市场的可能性也就更大。”张剑说。
他还提议，监管部门可考虑牵头成立工作组，将FDA、EMA 等全球各地监管机构对生物类似药的审评标准做归纳和对比，打造一站式全球市场申报平台。企业通过咨询工作组，在项目开发前期就考虑到不同国家的监管差异，继而实现一次开发所得数据符合大多数目标市场的审评标准。
这与俞金泉的观点不谋而合。他建议生物类似药开发企业积极谋划全球布局，关注不同国家和地区的监管政策差异，提前规划符合当地要求的研发策略，加快产品在国际市场的注册上市进程。通过全球战略布局，企业能够更好地分散风险，提升国际竞争力，实现可持续发展。
当下，创新仍是中国主旋律。采访最后，张剑特别强调了创新和仿制之间的平衡，并提出国家应在多方面给予创新药更多保护，比如未来医保谈判的议价空间、各种研究基金的支持、监管资源的倾斜等。
“要尽量减少生物类似药的口子开放后造成的弊端，慢慢让大家认知到，虽然生物类似药开发的成本比较低，但回报也低。只有创新，才有未来。”他说。
体现在生物类似药上，企业可创新技术手段，针对原研药的缺陷做改进，将生物类似药做到生物更优。比如去岩藻糖基化增加ADCC活性、优化递送系统和给药方式、延长半衰期降低给药频率等。
编辑 | 毛冬蕾Mao.Donglei@PharmaDJ.com
总第2539期
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来源：研发客一点号