摘要：肝癌是世界范围内排名第三的致死癌种，每年有80万余人死于肝癌。肝癌的大多数病例为肝细胞癌（HCC），手术是HCC的首选治疗方案，但复发率很高，约70%的患者会在五年内复发。复发患者预后较差，准确预测哪些患者会复发，将有助于指导治疗和临床试验入组决策。
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肝癌是世界范围内排名第三的致死癌种，每年有80万余人死于肝癌。肝癌的大多数病例为肝细胞癌（HCC），手术是HCC的首选治疗方案，但复发率很高，约70%的患者会在五年内复发。复发患者预后较差，准确预测哪些患者会复发，将有助于指导治疗和临床试验入组决策。
今日，中国科学技术大学孙成、刘连新课题组与新加坡科学技术研究局Joe Yeong团队联手在《自然》杂志发表重磅论文，研究者们首次成功构建了基于空间免疫学特征的肝癌复发风险预测系统，肿瘤免疫微环境空间（Tumor Immune MicroEnvironment Spatial , “TIMES”）评分系统。TIMES系统基于五个生物标志物的空间表达，可高精度预测肝癌复发风险，准确率达82.2%、特异性达85.7%。
研究者还系统研究了其中一个标志物SPON2在NK细胞中的调控机制，证实SPON2可促进NK细胞向肿瘤的定向迁移和抗肿瘤活性，且能够促进CD8+T细胞活化，或许可作为新的免疫治疗靶点。论文题图
对HCC来说，目前的预后工具主要依赖于肿瘤的组织病理学分层，并没有充分考虑到肿瘤微环境（TME）内的异质性和相互作用。HCC的TME中，不同肿瘤区域的免疫细胞组成明显不同，瘤内免疫细胞空间分布与转移性复发有关。
研究者对17例HCC患者组织样本的76599个位点进行了空间转录组学分析（其中6例为复发病例），并表征了各种免疫细胞的分布。
最显著的差异是，非复发病例的肿瘤侵袭前沿（IF）中NK细胞显著富集，其中关系最密切的是CD3-CD57NK细胞。非复发病例（Non-REC）IF中NK细胞显著富集
此前已有研究发现，NK细胞可作为早期HCC的潜在预后指标，增强NK细胞的活性和肿瘤浸润也有助于改善生存结局。
研究者对CD3-CD57+NK细胞的差异表达基因进行了鉴定，最终筛选出5个用于预测复发精度最高的基因，SPON2，ZFP36L2，ZFP36，VIMH和LA-DRB1。值得关注的是，研究者在TCGA数据库中分析了这五个基因表达，发现在复发病例和非复发病例中没有显著差异，说明了它们的空间表达信息的重要性。
研究者基于61例HCC患者的5种生物标志物和CD57蛋白水平数据训练了模型，生成的TIMES评分范围0-1，得分越高表明HCC复发风险越大。
在231例HCC患者的独立验证队列中，TIMES预测复发病例和非复发病例的准确性为82.2%、特异性85.7%，预测性能优于TNM分期和巴塞罗那分期。
研究者还进一步对比了TIMES与118个传统临床复发相关因素，TIMES与无病生存期（DFS）的相关性最强。
TIMES预测性能优于现有预测模型
SPON2在TIMES系统中预测性能最强，所以研究者们对SPON2的功能进行了进一步的探索。
分析结果显示，SPON2+NK细胞表达更高水平的激活标志物和更少的抑制性受体。对外周血分析结果显示，SPON2+NK细胞表达的IFN-γ和穿孔素水平显著升高。空间上，SPON2+NK细胞更易向肿瘤迁移和浸润。
此外，SPON2+NK细胞还存在与CD8+T细胞的相互作用，可显著促进CD8+T细胞的活化和抗肿瘤免疫。
以上结果强调了SPON2作为新型免疫治疗靶点的潜力。
机制
目前，研究者开发了TIMES的在线访问工具，上传标准病理染色图像即可获得TIMES评分报告（https://sun.times.ustc.edu.cn/）。
在线工作界面
《自然》同期配发的评论文章指出，TIMES的一个局限之处在于，研究只涵盖了可进行手术的患者，但实际临床中，可接受手术的患者不足50%。
但TIMES为实体瘤提供了一种很好的新研究范式，如果在大规模试验中获得验证，有潜力成为临床管理的常规组成部分。
参考资料：
[1]Jia, G., He, P., Dai, T. et al. Spatial immune scoring system predicts hepatocellular carcinoma recurrence. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-08668-x
本文作者丨代丝雨
来源：奇点网