摘要：一位42岁女性患者在接受肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）治疗后，取得显著效果。该患者患有4期结膜黑色素瘤，多年来一直饱受疾病折磨。此前还遭受过严重的毒性作用。能够采用TIL疗法并看到她状况良好，实在令人欣慰。
据外媒报道，一位42岁女性患者在接受肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）治疗后，取得显著效果。该患者患有4期结膜黑色素瘤，多年来一直饱受疾病折磨。此前还遭受过严重的毒性作用。能够采用TIL疗法并看到她状况良好，实在令人欣慰。
肿瘤内科医生Lucy Kennedy医学博士表示：“患者恢复得非常好，PET扫描清晰显示，治疗后患者的肿瘤正显著缩小。随着TIL持续发挥作用，不断搜寻并消灭癌细胞，预计治疗效果还会随时间推移而进一步提升”！
一、免疫疗法失败后，一位黑色素瘤患者在TIL疗法助力下的重生
2014年，这位患者被诊断出患有结膜黑色素瘤，由于复发风险较高，最初的治疗方案是切除眼部结缔组织中的肿块。2020年，病情复发，随后两年她接受了免疫治疗药物伊匹单抗和纳武单抗的治疗。然而，病情不仅没有得到有效控制，反而持续恶化，患者还出现了严重的不良反应，包括严重的结肠炎，需要服用四种药物才能控制。她多次住院，其中一次还出现了类似贝尔氏麻痹症的神经系统变化，被认为与免疫疗法有关。与此同时，黑色素瘤还转移到了她腹部的淋巴结。
好在天无绝人之路，2024年2月16日，恰逢全球首款上市的TIL疗法——Lifileucel（LN-144，Amtagvi®）获美国食品和药物管理局（FDA）批准，用于对免疫疗法（如PD-1抗体）无反应的不可切除或转移性黑色素瘤成人患者。该患者的临床团队将其病例提交至黑色素瘤委员会。虽然TIL疗法对黑色素瘤负担重或体力差的患者颇具挑战。但该患者较为年轻，无其他合并症，体能状态良好，且肿瘤相对较小，种种因素使其成为TIL疗法的理想人选。最终经评估，所有成员一致判定患者适合TIL疗法。随后，病例又被提交给骨髓移植委员会，确认患者符合接受这一新疗法的全部临床标准。
该患者遂入组接受TIL细胞治疗，并最终在2024年8月完成了TIL输注，主要治疗过程如下：
1）首先，外科医生切除肿瘤，并将1-4厘米的肿瘤切片送到实验室；
2）接着，来自肿瘤的TIL细胞在实验室中进行扩增，并悬浮在静脉注射袋中，以便重新输入患者体内；
3）与此同时，患者入院接受3天的淋巴细胞清除化疗（氟达拉滨和环磷酰胺），以清除其免疫系统，使其能够接受TIL细胞治疗；
4）最后，患者接受一次性输注自身的TIL细胞，同时还接受IL-2输注，以激活TIL并刺激其增殖。一旦TIL细胞注入患者体内，它们就会主动寻找并摧毁患者的癌细胞（详见下图）。
▼TIL细胞疗法的治疗过程示例图
▲图源“ASCO daily news”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
结果显示：患者治疗反应良好，未出现严重副作用，两周后便出院回家，出院时她感觉良好，并期待着不久后重返工作岗位。自那时起，两组PET扫描清晰地显示：治疗后肿瘤正在显著缩小（详见下图）。
▼该患者治疗前后的PET扫描
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医学博士James Isaacs表示：“T细胞疗法是一种令人兴奋的新选择，为我们持续探索创新疗法带来了巨大希望。尽管免疫疗法对某些类型的黑色素瘤效果显著且具有长期持久性，但近半数患者对其并无反应，而其他传统疗法又存在严重副作用。在这样的情况下，TIL疗法正逐渐成为这部分患者的重要选择之一”。
二、GT316 TIL首次人体试验成绩亮眼，一例患者完全缓解持续8个月
GT316是一种CRISPR/Cas9-dualKO抗衰竭TIL产品，近期已启动首次人体试验（NCT06145802），旨在评估其在晚期实体瘤中的初步安全性与有效性。这项开创性研究主要招募晚期难治性实体瘤患者，特别是妇科肿瘤患者。
截至2024年1月22日，剂量递增研究共招募了4名女性患者，中位年龄58岁，她们此前均接受过1~9线的全身治疗。输注的TIL细胞数中位数为1.0E+10。入选患者先接受非清髓性（NMA）淋巴细胞清除方案预处理，再输注GT316 TIL产品进行治疗，随后接受IL-2给药。
研究结果颇为亮眼：一名历经9项全身疗法的卵巢癌患者，在治疗4周后确认达到部分缓解（PR），截至目前，缓解持续时间已达22周（依据RECIST 1.1标准）。另一位卵巢癌患者病情稳定（SD）（详见下图）。
▲图源“ASCO”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
尤其值得关注的是，一位患有难治性宫颈癌的患者，在GT316 TIL细胞治疗4周后,出现确认的完全缓解（CR）。该患者阴道内残留的转移性病灶，基线（治疗前）测量为24mm，在第38周时经放射影像显示，病灶已100%缩小（详见下图）。更为惊喜的是，截至目前，该患者缓解持续时间已有32周（即8个月，RECIST 1.1）。
综上所述，首次人体研究表明，GT316作为晚期实体癌患者的单一疗法，耐受性良好，初步抗肿瘤效果令人振奋。
三、TIL疗法+检查点抑制剂强强联合痛击卵巢癌，患者肿瘤皆消退，靶病灶缩减8%-35%
全球肿瘤学期刊《Oncotarget》曾报道一项关于“应用体外扩增的T细胞（REP-TIL），联合检查点抑制剂治疗卵巢癌”的研究，其数据十分惊艳。
在本次研究中，共纳入7例晚期铂类耐药性高级别浆液性卵巢癌患者。所有患者在进行肿瘤切除手术前，均接受了伊匹单抗治疗，且肿瘤采集和TIL体外扩增均获成功。具体情况为：1名患者（#6）因无法接受手术，进行了双肝活检（2mm）；4名患者通过腹腔镜手术切除腹膜内转移瘤；1名患者切除了肺转移瘤。在快速扩增方案（REP）实施前，中位扩增时间为25天（范围：18-42天）。
研究结果显示：T细胞输注后不久，所有患者的肿瘤均出现消退，靶病灶大小减小8%-35%，中位无进展生存期（PFS）为86天。最佳总体肿瘤反应（BOR）方面，患者#1出现1例部分反应（PR），其余5例达到病情稳定（SD）。尤其值得注意的是，患者#2在治疗后近一年内，一直维持长期病情稳定（SD）状态。
▲图源“Oncotarget”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
综上，体外扩增的T细胞（REP-TIL）治疗耐受性良好。与T细胞疗法（含预处理化疗）相关的毒性处于可控范围，符合预期。
四、TIL疗法横扫卵巢癌、肠癌、胰腺癌，以62.5%疾病控制率力挽狂澜，1例患者生存期超4年
全美排名第一的美国 MD 安德森癌症中心公布了一项关于 “TIL 疗法用于经各类治疗均无效的转移性癌症患者” 的临床试验数据，涉及8 例转移性结直肠癌（CRC）、5 例胰腺癌（PDAC）、3 例卵巢癌（OVCA），其结果十分振奋人心！
研究结果显示：所有入组患者的疾病控制率（DCR）达到了62.5%（95%CI 35.4%-84.8%）。在TIL细胞治疗12周时，有31.3%（5例）的患者病情处于稳定（SD）状态。
▲图源“J Immunother Cancer”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
此外，各队列患者的中位总生存期（OS）长达18.86个月,中位无进展生存期（PFS）为2.53个月。
尤其值得关注的是，一位晚期胰腺癌患者接受 TIL 细胞治疗后，病情稳定长达17个月。随后，该患者又陆续接受了单药派姆单抗治疗+两种 1 期临床试验疗法（一种是 RAD51 抑制剂，另一种是针对体细胞 ARID1A 突变的药物 ——AZD6738）。令人惊喜的是，从接受 TIL 治疗起算，4 年后这位患者仍存活。
▼该患者TIL细胞治疗前后的连续CT图像对比
注：连续CT图像显示：该患者靶肝病变尺寸减小。
五、国研TILs疗法上市在即！
2024年2月，全球首款TIL疗法产品Lifileuce1获批上市，定价高达51.5万美元。相比之下，我国TIL疗法的自主研发和临床试验取得了显著进展，为国内患者提供了更具可及性的治疗选择，国研TILs疗法和美国TIL疗法的区别如下：
▼国研TILs疗法和美国TIL疗法的区别
六、小编寄语
肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法自1988年首次应用于临床以来，已走过30余载的发展历程。相较于其他免疫细胞疗法，TIL疗法独具将患者自身肿瘤组织“变废为宝”的神奇功效，堪称实体瘤治疗领域当之无愧的抗癌黑科技。它既适用于早期癌症患者，可有效预防肿瘤的复发与转移；又能作为晚期患者的挽救性治疗手段，为癌症患者带来一线生机。
然而，令人遗憾的是，以往许多患者在手术切除肿瘤组织后，通常仅会提取一小部分用于制作病理蜡块以进行病理诊断，而其余大部分肿瘤组织则会被当作医疗垃圾丢弃，这无疑致使患者体内潜藏的抗癌能力极强的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）被白白浪费。此外，值得关注的是，TILs 细胞数量会随着肿瘤的进展而逐渐减少，并且在术后接受辅助性治疗（如放疗、化疗）时，不仅癌细胞会受到杀伤，体内的免疫细胞也可能受到影响。因此，建议患者务必珍惜这或许仅有一次的宝贵抗癌机会。在术前应积极与主治医师进行沟通，尽可能地保留新鲜的肿瘤标本组织，并联系专业机构对 TIL 细胞进行分离和冻存，做到未雨绸缪。
七、参考资料
[1]Guo J,et al.A first-in-human study of CRISPR/Cas9-engineered tumor infiltrating lymphocytes (TILs) product GT316 as monotherapy in advanced solid tumors[J]. 2024.
[2]Kverneland AH,et al.Adoptive cell therapy in combination with checkpoint inhibitors in ovarian cancer. Oncotarget. 2020 Jun 2;11(22):2092-2105.
[3]Amaria R,et al.Efficacy and safety of autologous tumor-infiltrating lymphocytes in recurrent or refractory ovarian cancer, colorectal cancer, and pancreatic ductal adenocarcinoma. J Immunother Cancer. 2024 Feb 2;12(2):e006822.
[4]https://consultqd.clevelandclinic.org/case-study-first-patient-at-cleveland-clinic-treated-with-tumor-infiltrating-lymphocyte-therapy
[5]https://dailynews.ascopubs.org/do/there-role-autologous-tumor-infiltrating-lymphocyte-therapy-gastrointestinal-cancers
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