Biomaterials | 血液蛋白组揭示食管癌早期诊断生物标志物

摘要：精准医学与蛋白组学关注国内外蛋白组学、蛋白修饰组学应用领域的科研进展，普及蛋白组学在生命科学及基础医学研究中的应用，一起交流学习。如有侵权请联系后台删除

精准医学与蛋白组学关注国内外蛋白组学、蛋白修饰组学应用领域的科研进展，普及蛋白组学在生命科学及基础医学研究中的应用，一起交流学习。如有侵权请联系后台删除

食管癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一，其早期症状不明显，导致大多数患者在确诊时已处于晚期，预后极差。目前，食管癌的诊断主要依赖内镜检查，但这种方法侵入性强且成本高，难以广泛应用于大规模筛查。因此，开发一种非侵入性、高灵敏度的早期检测方法对于改善食管癌患者的预后至关重要。血液蛋白质组学通过对血清样本中蛋白质表达谱的高通量分析，可以识别与疾病相关的重要分子标志物，近年来在肿瘤标志物发现领域展现出巨大潜力，也为临床精准医学的发展奠定了基础。

近日，中国科学院上海药物研究所耿勇团队，联合中山大学肿瘤防治中心陈浩、中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院戴媛媛团队在国际权威期刊Biomaterials上在线发表了题为“Design of NanoBiT-Nanobody-based FGL1 biosensors for early assisted diagnosis of esophageal cancer”的最新研究成果。该研究利用血液蛋白质组学技术筛选出纤维蛋白原样蛋白1（FGL1）可作为食管癌潜在的早期诊断标志物，并进一步开发了基于NanoBiT-纳米抗体的生物传感器，实现了对血清中FGL1的快速、灵敏检测，为食管癌的早期诊断提供了新的策略和工具。景杰生物为该研究提供了血液蛋白质组学技术支持。

01 血液蛋白质组揭示食管癌诊断生物标志物——FGL1

为了寻找与早期食管癌相关的新型血清标志物，研究团队采用血液蛋白质组学技术，对15例早期食管癌患者和5名健康个体的血清样本进行了深入分析。鉴定出的710种血清蛋白中有123种在两组间存在显著差异表达。

进一步筛选后，研究共确定了8个候选标志物，并通过ROC曲线评估这些候选分子的诊断性能，发现FGL1以AUC值0.947位列前茅，敏感性和特异性分别为86.67%和100%，显示出作为早期诊断标志物的巨大潜力，同时其在肿瘤代谢及耐药机制中也扮演重要角色。这一结果表明，FGL1可能是一个具有较高潜力的新型肿瘤标志物。

02 NanoBiT-纳米抗体（NBNB）传感器的构建和优化

为了实现对FGL1水平的快速灵敏检测，研究者设计了一种NanoBiT-纳米抗体（NBNB）传感器。研究首先获得了两种高亲和力的FGL1特异性纳米抗体（NB23和NB83），二者可特异性识别不同抗原表位，每个抗体分别连接SmBiT或LgBiT片段。

当目标分子（FGL1）存在时，两片段靠近并重构完整荧光酶，从而产生增强信号。这一设计充分利用了纳米抗体稳定、高亲和力以及易工程化改造等优势，使得传感器能够直接用于复杂介质如血浆或全血中的目标分子测定。经测试和优化，该传感器在不同的温度和pH条件下都表现出显著的稳定性，使其能够在复杂的生物样本中保持良好的检测性能，进一步增强了其在临床应用中的潜力。

03 临床样本验证与多类型肿瘤扩展应用

为了评估NBNB传感器在真实临床场景中的适用性，研究者用它检测了96例食管癌患者及99名健康对照者的血清样本，发现食管癌患者血清中的FGL1水平显著高于对照组（AUC值为0.7880）。其中，在早期食管癌患者中，FGL1的AUC值为0.8286，显示出其作为早期食管癌诊断标志物的潜力。此外，将FGL1与现有的食管癌生物标志物CEA联合检测，AUC值提升至0.8847，显著优于单独检测FGL1或CEA的效果，表明FGL1与CEA的联合检测能够提高食管癌筛查和早期诊断的准确性和可靠性。

研究者进一步探索了NBNB传感器在其他六种癌症类型中的应用，包括39例肺癌、39例肝癌、32例乳腺癌、18例结直肠癌、17例宫颈癌和8例卵巢癌样本。结果显示，FGL1在这些癌症患者的血清中也表现出显著的升高，AUC值在0.7425到0.9700之间，表明FGL1可能是一种泛癌标志物，具有在多种癌症筛查中应用的潜力。这一发现不仅扩展了FGL1的应用范围，还为开发泛癌标志物检测方法提供了新的思路。

综上所述，本研究将前期实验研究与后期临床应用相结合，首先基于对15例食管癌患者和对照的血液蛋白组数据，逐步筛选验证，将FGL1确定为早期食管癌的候选生物标志物。并首次开发出具有高灵敏度、特异性以及快速检测的能力的FGL1生物传感器，其在多种癌症类型的血清样本中也表现出良好的检测性能。这不仅展示了血液蛋白质组学在发现疾病相关生物标志物中的关键作用，还通过后续的生物传感器开发，将基础研究转化为具有实际应用价值的诊断工具，为临床诊断提供了有力支持。

景杰评述

本项研究通过结合血液蛋白质组学技术与创新性的生物传感平台，实现了一种快速、高效且经济实用的新型肿瘤辅助诊断方法。利用血液蛋白质组学技术，他们首次明确提出将FGL1作为潜在泛癌症标志物，这充分体现了血液蛋白质组学在疾病标志物发现中的巨大潜力和价值，为疾病的早期诊断、治疗监测和预后评估提供丰富的生物信息。同时开发出的NBNB传感器在多种癌症中均普遍适用，因此本项成果无疑是血液蛋白质组学推动精准医学发展的经典案例，同时也为临床中重大疾病防治带来新的希望。

景杰生物作为蛋白质组学驱动精准医学领域的领军企业，具有针对生物标志物研究的完整解决方案，其中包含了血液蛋白质组学-基于抗体、血液蛋白质组学-基于磁球、高深度血液蛋白质组、N-糖基化组学、O-GlcNAc修饰组学、完整N糖肽组学及PRM靶向蛋白质组学等检测服务，完成了数以千计的样本检测，积累了丰富的技术开发和项目经验。同时，截至目前，关于生物标志物项目成果接连见刊于STTT、Med、Nat Commun等顶尖期刊。