摘要：乙肝病毒（HBV）感染是全球公共卫生的重大挑战之一，尤其是慢性乙肝（CHB）可能导致肝硬化、肝衰竭甚至肝癌。尽管已有抗病毒药物和疫苗，但彻底治愈乙肝仍面临诸多挑战。本文将从血清学指标和免疫功能评价两个关键维度，深入探讨乙肝研究的最新进展和未来方向。

乙肝病毒（HBV）

全球2.96亿人长期携带乙肝病毒，每年约82万人死于相关肝病（WHO, 2023）。尽管疫苗普及，为何彻底治愈仍遥不可及？

乙肝病毒（HBV）感染是全球公共卫生的重大挑战之一，尤其是慢性乙肝（CHB）可能导致肝硬化、肝衰竭甚至肝癌。尽管已有抗病毒药物和疫苗，但彻底治愈乙肝仍面临诸多挑战。本文将从血清学指标和免疫功能评价两个关键维度，深入探讨乙肝研究的最新进展和未来方向。

“为何抗病毒药物能抑制HBV复制，却难以清除病毒？最新研究发现，免疫系统的‘叛变’可能是关键。”

HBV研究的核心关注点

乙肝研究涉及多个维度，以下是需要重点关注的领域：

急性感染 vs 慢性感染（CHB）
急性感染通常可自愈，但慢性感染可能导致长期肝损伤。研究两者在病毒复制、免疫应答和病理机制上的差异，对开发治疗策略至关重要。

临床研究 vs 模型研究
临床研究直接反映患者情况，而模型研究（如AAV-HBV模型）则有助于机制探索和新药筛选。两者结合可加速乙肝治疗的突破。

药效学评价 vs 病毒机制研究
药效学评价关注药物对病毒的抑制作用，而病毒机制研究则聚焦病毒复制、免疫逃逸等基础问题。两者相辅相成，推动治疗策略的优化。

肝内指标 vs 血清学指
肝内指标直接反映病毒活动，但获取难度大；血清学指标则易于检测，是评估病毒活性和免疫应答的重要替代指标。

感染肝细胞 vs 免疫细胞
乙肝病毒不仅感染肝细胞，还影响免疫细胞功能。研究两者相互作用有助于揭示免疫逃逸机制。

Source：Combined GIHep & Singapore Hepatology Conference 2024

HBsAg持续阳性=治愈无望？重新定义血清学指标的临床意义

免疫疗法能‘唤醒’沉睡的T细胞吗？一项临床试验的意外失败揭示了什么？

血清学指标是评估乙肝病毒感染状态和疾病进展的重要工具。以下是其核心意义：

为什么关注血清学指标？
血清学指标可作为病毒肝内活性和免疫应答的替代指标。例如：
HBsAg：反映病毒复制和感染状态。

HBV DNA：直接衡量病毒载量。

HBeAg：与病毒复制活跃度相关。

抗-HBc：提示既往或现症感染。

Yuen, M. F. et al. Hepatitis B virus infection. Nat. Rev. Dis. Prim. 4, 18035 (2018)

急性感染的血清学指标变化
急性感染期间，HBsAg和HBV DNA水平迅速升高，随后抗-HBc和抗-HBs抗体出现，标志着病毒清除。

Kramvis, A., Chang, KM., Dandri, M. et al. A roadmap for serum biomarkers for hepatitis B virus: current status and future outlook. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 19, 727–745 (2022).

CHB患者的血清学指标变化
慢性感染患者HBsAg持续阳性，HBV DNA水平波动，抗-HBs通常缺失。HBeAg的消失和抗-HBe的出现可能提示疾病缓解。

慢性乙肝的免疫功能评价

患者A的HBV DNA已转阴，但肝纤维化仍在恶化。这提示：病毒清除≠免疫修复。

2023年《Cell》一项研究挑战传统认知：HBV竟能‘绑架’肝细胞线粒体逃避免疫追杀——这对治疗意味着什么？

慢性乙肝患者的免疫功能通常受损，表现为病毒特异性免疫应答减弱。以下是免疫功能评价的关键点：

免疫功能损伤的表现

T细胞耗竭：病毒特异性CD8+ T细胞功能减弱。

调节性T细胞（Treg）增多：抑制抗病毒免疫应答。

树突状细胞功能受损：影响抗原呈递和免疫激活。

拓展思考：和抗原原罪（Original Antigenic Sin，OAS）现象的关联？

抗病毒治疗对免疫功能的影响
有效的抗病毒治疗可部分恢复免疫功能，如降低T细胞耗竭和恢复病毒特异性T细胞功能。

免疫功能评价方法

血清学指标：如细胞因子水平（IL-10、IFN-γ）。

外周血免疫细胞分析：评估T细胞、B细胞和NK细胞功能。

肝组织免疫细胞浸润分析：直接反映肝内免疫状态。

免疫疗法开发策略

针对慢性乙肝的免疫疗法旨在恢复病毒特异性免疫应答，主要策略包括：

治疗性疫苗：激活病毒特异性T细胞。

免疫检查点抑制剂：解除T细胞耗竭。

细胞疗法：如CAR-T细胞或TCR-T细胞疗法。

慢性乙肝免疫功能评价的挑战

免疫功能损伤机制尚不明确
慢性乙肝导致免疫功能障碍的具体机制仍需深入研究。

清除病毒与炎症损伤的平衡
过度免疫激活可能导致肝损伤，如何在清除病毒的同时避免炎症损伤是关键挑战。

免疫功能评价的复杂性
血清学、外周血和肝组织免疫细胞的多维度评价需要更高效、精准的方法。

如何提升HBV药效学研究？

综合性理解HBV研究
整合基础研究与临床数据，全面把握病毒复制、免疫逃逸和药物作用机制。

优化模型构建与临床相关性
开发更贴近临床的动物模型（如AAV-HBV模型），提高研究结果的转化价值。

深入了解临床治疗策略
关注现有治疗策略的局限性，探索新药开发方向。

方法学优化与案例梳理
系统梳理现有药效评价方法，优化实验设计和数据分析流程。

“最新动物模型显示，停药后病毒反弹率高达70%——功能性治愈真的是终点，还是伪命题？”

结 语

Conclusion

乙肝研究正从单一的抗病毒治疗转向综合性的免疫调控策略。通过深入理解血清学指标和免疫功能评价，我们有望开发出更有效的治疗方法，最终实现乙肝的功能性治愈甚至完全治愈。未来，多学科协作和技术创新将是攻克乙肝的关键。

互动话题：

对于免疫疗法vs联合用药

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来源：吉妮欧