摘要：双特异性抗体（bsAbs）是一类通过工程化设计靶向两个不同抗原或表位的创新分子，凭借 “双向靶向” 特性在肿瘤治疗中展现出独特优势。目前，全球已有 11 款 bsAbs 获批用于血液系统恶性肿瘤和实体瘤治疗，其通过衔接免疫细胞与肿瘤细胞、阻断双重信号通路等机制
摘要：双特异性抗体（bsAbs）是一类通过工程化设计靶向两个不同抗原或表位的创新分子，凭借 “双向靶向” 特性在肿瘤治疗中展现出独特优势。目前，全球已有 11 款 bsAbs 获批用于血液系统恶性肿瘤和实体瘤治疗，其通过衔接免疫细胞与肿瘤细胞、阻断双重信号通路等机制发挥作用，显著改变了部分癌症的治疗格局。然而，这类药物仍面临细胞因子释放综合征（CRS）等毒性反应、耐药机制不明等挑战。本文系统解读 bsAbs 的设计原理、作用机制、临床应用现状及未来方向，为理解这一突破性疗法提供全景视角。
一、双特异性抗体：肿瘤治疗的 “双向精准武器”
在肿瘤免疫治疗的浪潮中，双特异性抗体（bispecific antibodies, bsAbs）以其 “一石二鸟” 的靶向能力成为新焦点。与传统单克隆抗体（mAbs）仅靶向单一抗原不同，bsAbs 可同时结合两个不同的靶点 —— 可能是肿瘤细胞表面的抗原与免疫细胞表面的受体，也可能是同一信号通路的两个关键分子，从而实现更精准、更高效的抗肿瘤效应。
（A）天然人类免疫球蛋白为 Y 形结构，含两条重链和两条轻链，Fab 段负责抗原结合（单特异性），Fc 段介导效应功能；（B）单克隆抗体（mAbs）仅靶向单一表位；（C）双特异性抗体（bsAbs）通过设计不同抗原结合域，可同时靶向两个表位。
自 2009 年首款 bsAb（catumaxomab）获批以来，截至 2024 年 6 月，全球已有 11 款药物通过监管审批，其中 7 款用于血液肿瘤（如急性淋巴细胞白血病、弥漫大 B 细胞淋巴瘤），4 款用于实体瘤（如非小细胞肺癌、葡萄膜黑色素瘤）。这些药物的成功，源于对其分子结构的精准调控 —— 通过优化 Fc 区域、调整抗原结合臂的亲和力等设计，让 bsAbs 在疗效与安全性之间找到平衡。
二、设计与优化：让双特异性抗体 “有的放矢”
bsAbs 的临床价值与其分子设计密切相关。工程师通过操控结构，可定制其功能：例如，让药物更易穿透肿瘤微环境（TME），或延长在体内的作用时间。其设计核心围绕以下三大方向展开：
1. 结构分类：从 “有无 Fc 区域” 看差异
bsAbs 主要分为两类：
Fc 基型（如 IgG 样）：保留抗体的 Fc 区域，具有较长的半衰期和 Fc 介导的效应功能（如抗体依赖的细胞毒性 ADCC），代表药物如 amivantamab（EGFR×cMET）。
片段型（如 BiTE®、DART®）：无 Fc 区域，分子量小、组织穿透性强，但半衰期短（需持续输注），代表药物如 blinatumomab（CD3×CD19）。
展示了片段型（如 BiTE®、DART®）、Fc 基型（如 IgG 异二聚体）及其他多特异性分子的结构差异，不同设计对应不同的功能特性（如半衰期、稳定性）。
2. Fc 区域修饰：平衡疗效与毒性
Fc 区域是 bsAbs 的 “功能调节器”：
降低毒性：通过突变（如 L234F、N297G）抑制 Fc 与免疫细胞表面受体结合，减少非特异性免疫激活，降低 CRS 风险（如 T 细胞衔接器类药物）。
增强疗效：去除 Fc 糖链上的岩藻糖，可增强与 NK 细胞表面 FcγRIIIa 的结合，提升 ADCC 效应（如 amivantamab）。
3. 半衰期延长：解决 “短效” 难题
片段型 bsAbs 因分子量小易被清除，需通过技术延长作用时间：
融合白蛋白：如将 scFv 与人体血清白蛋白融合，利用白蛋白的长半衰期（19 天）延长药物存续时间。
Fc 融合技术：在 BiTE® 基础上添加 Fc 区域，开发出半衰期延长型（HLE-BiTE®），如 tarlatamab（CD3×DLL3），减少给药频率。
三、作用机制：三招破解肿瘤 “防御系统”
bsAbs 通过三种核心机制发挥抗肿瘤作用，覆盖免疫激活、信号阻断等多个层面：
1. 免疫细胞 “导航”：让杀手细胞精准出击
最经典的机制是衔接免疫细胞与肿瘤细胞，代表类型为 T 细胞衔接器（TCEs）和 NK 细胞衔接器（BiKEs）：
TCEs：一端结合肿瘤抗原（如 CD19、BCMA），另一端结合 T 细胞表面 CD3，激活 T 细胞并促使其释放穿孔素、颗粒酶裂解肿瘤（图 3A）。例如，blinatumomab（CD3×CD19）通过衔接 T 细胞与 B 细胞白血病细胞，使复发难治患者的完全缓解率达 34%。
BiKEs：靶向 NK 细胞表面 CD16 与肿瘤抗原（如 CD30），利用 NK 细胞的天然杀伤能力清除肿瘤，尤其适合 MHC-I 缺失的 “逃逸型” 肿瘤。
（A）T 细胞衔接器通过 CD3 与肿瘤抗原结合，激活 T 细胞裂解肿瘤；（B）免疫检查点双阻断同时抑制 PD-1/PD-L1 和 CTLA-4 等通路；（C）信号通路阻断如同时抑制 EGFR 和 cMET，阻止肿瘤增殖。
2. 免疫检查点 “双重阻断”：打破肿瘤免疫抑制
肿瘤常通过上调 PD-L1、CTLA-4 等免疫检查点逃避免疫攻击。bsAbs 可同时阻断两个检查点，例如：
cadonilimab（PD-1×CTLA-4）：优先结合同时表达 PD-1 和 CTLA-4 的肿瘤浸润 T 细胞（TILs），在宫颈癌中实现 33% 的客观缓解率，且毒性低于单药联合。
FS118（LAG-3×PD-L1）：不仅阻断两条抑制通路，还能减少 T 细胞表面 LAG-3 的表达，避免单药治疗时的代偿性上调。
3. 信号通路 “双重打击”：抑制肿瘤增殖 “引擎”
部分 bsAbs 通过阻断肿瘤依赖的两条信号通路（如 EGFR 和 cMET），克服单一靶点抑制剂的耐药问题：
amivantamab（EGFR×cMET）：在 EGFR 外显子 20 插入突变的非小细胞肺癌中，客观缓解率达 40%，尤其对 TKI 耐药患者有效。
zanidatamab（HER2 双表位）：同时结合 HER2 的两个不同域，抑制其 dimerization（二聚化），在 HER2 阳性胃癌中展现出协同抗肿瘤效应。
四、临床应用：从血液肿瘤到实体瘤的突破
bsAbs 已在多种癌症中展现临床价值，尤其在血液肿瘤中成绩斐然，而实体瘤的突破则为其应用开辟了更广阔的空间。
1. 血液肿瘤：改写治疗格局
急性淋巴细胞白血病（ALL）：blinatumomab（CD3×CD19）获批用于复发难治患者，相比化疗，完全缓解率提升近 1 倍（34% vs 16%），且显著延长生存期（7.7 个月 vs 4.4 个月）。
弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）：glofitamab（CD3×CD20）在多线治疗失败患者中实现 39% 的完全缓解率，部分患者生存期达 11.5 个月。
多发性骨髓瘤（MM）：teclistamab（CD3×BCMA）为四线以上患者带来 39.4% 的完全缓解率，中位生存期 18.3 个月。
表 1 已获批双特异性抗体的关键信息（截至 2024 年 6 月）
2. 实体瘤：突破多重障碍
实体瘤因抗原异质性、肿瘤微环境纤维化等特点，对 bsAbs 的挑战更大，但已有四款药物获批：
葡萄膜黑色素瘤：tebentafusp（CD3×gp100）是首个获批的 TCR - 双特异性抗体，通过靶向肿瘤抗原 gp100 与 T 细胞 CD3，将患者中位生存期延长至 21.7 个月（传统治疗仅 16 个月）。
非小细胞肺癌：amivantamab（EGFR×cMET）为 EGFR 外显子 20 插入突变患者提供新选择，客观缓解率 40%，中位生存期 22.8 个月。
小细胞肺癌：tarlatamab（CD3×DLL3）针对 DLL3 阳性患者，客观缓解率达 50%（10mg 剂量组），为化疗耐药患者带来希望。
五、安全性挑战：毒性管理的 “精细活”
尽管疗效显著，bsAbs 的毒性反应仍需警惕，其中最常见的包括：
1. 细胞因子释放综合征（CRS）
因免疫细胞过度激活释放大量细胞因子（如 IL-6）所致，表现为发热、低血压等。多数为轻中度（1-2 级），但需及时干预：
管理策略：使用 IL-6 受体拮抗剂（如 tocilizumab）抑制炎症反应；采用 “阶梯式给药”（如逐步提高剂量）降低发生风险。
2. 免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）
表现为意识模糊、癫痫等，与细胞因子穿透血脑屏障有关。严重时需使用糖皮质激素，但需权衡对疗效的影响。
3. 脱靶毒性与感染风险
“靶上脱瘤” 毒性：若靶点在正常组织表达（如 CD47 在红细胞上），可能导致副作用。通过设计 “低亲和力” 结合臂（如 TG-1801 的 CD47 臂）可降低风险。
感染风险：bsAbs 可能损伤正常浆细胞（如 BCMA 靶向药），导致低丙种球蛋白血症，需定期监测并补充免疫球蛋白。
六、耐药机制：肿瘤如何 “逃脱” 双靶向攻击？
尽管 bsAbs 作用机制独特，肿瘤仍会通过多种方式耐药，主要包括：
1. 靶点丢失或下调
抗原缺失：如 CD19 在 blinatumomab 治疗后丢失，导致约 30% 的 ALL 患者复发。
解决方案：开发多靶点 bsAbs（如同时靶向 CD19 和 CD22），或联合其他抗原药物。
2. 免疫检查点代偿性上调
T 细胞在 bsAbs 激活后可能上调 PD-1、LAG-3 等，抑制自身功能。联合 PD-1 抑制剂（如 pembrolizumab）可逆转这一现象。
3. 抗药抗体（ADAs）产生
部分患者会产生针对 bsAbs 的抗体，中和其活性。例如，皮下注射的 pasotuxizumab（CD3×PSMA）因皮肤 dendritic 细胞呈递抗原，ADAs 发生率高达 96.7%，而静脉给药则可避免。
七、未来方向：从 “双特异” 到 “多特异” 的进化
bsAbs 的发展正迈向更精准、更广泛的应用，未来突破点包括：
1.多特异性抗体：同时靶向3个或更多靶点（如 PD-1×CTLA-4×VEGF），覆盖免疫激活与抗血管生成，提升实体瘤疗效。
2.条件激活型设计：通过肿瘤微环境特异性酶（如基质金属蛋白酶）激活 bsAbs，减少正常组织毒性（如 TAK-280 在缺氧环境中激活）。
3.AI 辅助设计：利用人工智能预测抗原结合亲和力、优化分子结构，加速药物开发（如 VERITAS 分类系统标准化抗体命名）。
该图以环形框架展示了 bsAbs 在临床应用中面临的挑战及对应的解决策略，包括通过生物标志物开发实现个性化治疗（A）、基于 CRS 机制优化剂量和预防方案以提高安全性（B）、结合生物标志物选择患者并联合现有疗法以增强疗效（C）、明确靶点下调机制以优化治疗顺序从而克服耐药（D）、通过促进免疫细胞间对话等方式克服免疫逃逸（E）。
结语
双特异性抗体以其 “双向靶向” 的独特优势，已成为肿瘤治疗的重要力量，尤其在血液肿瘤中展现出改写预后的潜力。尽管实体瘤的突破仍面临挑战，但随着设计优化、联合策略创新及耐药机制的深入解析，这类药物有望在更广泛的癌症类型中实现 “精准打击”。未来，从 “双特异” 到 “多特异” 的跨越，或将开启肿瘤免疫治疗的全新篇章。
来源：新浪财经
