摘要：近日，创新药领域再起波澜。FDA正式宣布，针对Sarepta Therapeutics公司旗下的杜氏肌营养不良症 (DMD) 基因疗法Elevidys展开一项安全性调查。

▉ 导语

近日，创新药领域再起波澜。FDA正式宣布，针对Sarepta Therapeutics公司旗下的杜氏肌营养不良症 (DMD) 基因疗法Elevidys展开一项安全性调查。

此前，两名接受该疗法治疗的青少年患者不幸因急性肝功能衰竭死亡，引发了业界对基因治疗安全性的高度关注。此次调查不仅是对Sarepta公司的一次严峻考验，也成为FDA新领导层在罕见病基因疗法监管策略上的一个重要风向标。

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▉ 悲剧接踵而至，肝毒性阴影笼罩

杜氏肌营养不良症 (DMD) 是一种X染色体连锁的隐性遗传性肌肉疾病，导致进行性肌肉无力和功能丧失，目前治疗手段有限，而基因疗法为这类罕见病患者带来了新的希望。

Elevidys (delandistrogene moxeparvovec-rokl) 是一种基于腺相关病毒 (AAV) 载体的基因替代疗法，旨在通过递送编码微肌营养不良蛋白基因来解决DMD的根本病因。2023年6月，Elevidys获得美国FDA的加速批准，用于治疗4至5岁的DMD儿童患者，成为全球首款获批上市的DMD基因疗法，定价高达320万美元。研究证实，肝脏是AAV病毒的主要靶器官之一，因此肝毒性是AAV基因疗法中常见的、也是最为关注的副作用之一。

Sarepta公司分别于今年3月和6月报告了两起死亡事件。两名患者均为青少年男性 (分别为15岁和16岁)，在接受Elevidys单次静脉输注治疗后约1-2个月内出现急性肝功能衰竭，最终不幸去世。一个关键的临床特征是，这两名患者在接受治疗时均已处于DMD疾病的较晚期阶段，已丧失独立行走能力 (警钟长鸣，定价320万美金的DMD基因疗法再现死亡案例！我们离安全的“未来疗法”还有多远？)。

日前，美国FDA发布安全通告称，正在对Sarepta公司旗下的基因治疗药物Elevidys展开调查。FDA在安全通告中指出，正在调查Elevidys治疗后发生急性肝功能衰竭并导致严重后果的风险，并将评估是否需要采取进一步的监管措施。这一事件再次将FDA对基因疗法，特别是针对高风险患者群体的监管审评推向了风口浪尖。

FDA的调查可能会导致对Elevidys药品说明书的更新，包括增加更高级别的安全警示 (如“黑框警告”)，或者限制其在特定患者群体中的使用，甚至在极端情况下完全撤出市场。目前，Elevidys在美国的药品说明书中已包含关于急性严重肝损伤风险的警告，但并未明确提及肝功能衰竭或死亡。Sarepta公司在首例死亡事件后已表示将更新说明书，并准备向FDA提议一项针对丧失行走能力患者的强化风险缓解措施，包括使用免疫抑制剂西罗莫司来控制肝毒性。

▉ 监管换帅，Elevidys命运添变数

Elevidys于2024年6月获得FDA的完全批准，但其审批之路本一直充满争议。时任FDA生物制品审评与研究中心 (CBER) 主任的Peter Marks博士曾推翻了内部审评团队的反对意见，批准了该药物。现任CBER主任Vinay Prasad博士此前曾对Elevidys的批准持批评态度。Prasad博士曾在社交媒体上尖锐地评论Marks的决定，称其批准了一款“似乎正在杀死儿童并摧毁他们肝脏”的基因疗法。

更有传闻称，CBER内部负责细胞与基因疗法监管的“超级办公室”负责人Nicole Verdun及其副手也已离任。FDA高层的人事地震，无疑为Elevidys的未来蒙上了一层阴影。

对Sarepta而言，Elevidys不仅是一款药物，更是公司的生命线。据分析，Elevidys今年将为公司带来高达12.1亿美元的收入，占据总营收 (预计23.1亿美元) 的半壁江山。然而，在首例死亡事件曝光后，Sarepta股价暴跌超27%；第二例死亡报告后，跌幅更是超过42%。截至FDA宣布调查当日，其股价年内跌幅已近86%。

对整个行业而言，FDA对Elevidys的处理结果，将为后续基因疗法的开发路径、临床试验设计、风险管理策略以及监管沟通提供重要参照。如何在“鼓励创新”与“患者至上”之间找到最佳平衡点，仍是全球监管机构和制药企业必须共同面对和解答的核心命题。我们期待FDA调查能够澄清事实，并为罕见病基因治疗的未来发展指明方向，确保在加速药物可及性的同时，最大限度地保障患者安全。

▉ 关于肌营养不良

肌营养不良是一组原发于肌肉组织的疾病，是由于遗传物质异常导致的进行性肌肉无力和肌肉萎缩，可遗传给后代。其中最常见的类型为假肥大性肌营养不良，又可分为杜氏肌营养不良 (Duchenne muscular dystrophy, DMD) 和贝氏肌营养不良 (Becker muscular dystrophy, BMD)。DMD和BMD致病基因相同，但后者发病率仅约前者的1/10，且临床症状更轻，因此DMD患者更为常见。

DMD的致病基因为抗肌萎缩蛋白基因 (dystrophin, DMD)，位于染色体Xp21.2区，全长约2.2Mb，共包含79个外显子，是已知最大的人类基因。DMD基因的变异以外显子缺失/重复为主。据统计，全球约有45万至60万名患者受DMD影响。我国每年约有400-500例DMD患儿出生，累计约7万人确诊为DMD，是世界上该病患者人数最多的国家之一。

▉ 狐眼观察

近年来，腺相关病毒 (AAV) 载体作为基因治疗领域最具革命性的递送工具之一，点燃了攻克众多以往“无药可医”遗传性疾病的希望之火。2017年12月，美国FDA次批准了Spark公司的AAV基因疗法上市，彻底开启了体内基因治疗新时代。

截至目前，全球已有9款AAV基因疗法正式获批。据不完全统计，截至2025年4月，我国已经有50款AAV基因疗法药物的IND获批，部分管线已进入III期临床。

▲全球获批上市的AAV基因疗法

然而，伴随着持续十几年的高歌猛进，一项项临床试验的推进和多个产品的成功上市，AAV基因治疗的安全性问题，特别是数起直接或间接相关的患者死亡事件，如警钟般持续敲响，促使全球生物医药界、监管机构及资本市场对这一前沿技术的风险与前景进行更为审慎和深刻的评估 (2020-2025：AAV基因治疗安全警示录！)。

此次FDA对Elevidys的调查，无疑为整个基因治疗领域，特别是针对罕见病的创新疗法开发敲响了警钟。一方面，DMD这类毁灭性疾病患者对创新疗法的需求极为迫切，基因治疗被寄予厚望；另一方面，疗法的安全性，尤其是对高风险患者群体的安全性，是不可逾越的红线。

尽管Prasad博士等官员在近期会议中表达了对细胞和基因治疗领域保持“灵活性”和“全力支持”的意愿，特别是在儿科和罕见病领域，但此次调查结果将是其实际监管尺度的第一次重要体现。我们期待FDA调查能够澄清事实，并为罕见病基因治疗的未来发展指明方向，确保在加速药物可及性的同时，最大限度地保障患者安全。

来源：体外诊断网一点号