摘要：瑞马唑仑作为一种超短效麻醉药，通常可通过氟马西尼逆转实现术后快速苏醒。然而，本病例揭示了异常现象：尽管氟马西尼初始成功恢复意识，患者在六小时后仍因瑞马唑仑作用出现再镇静。

作者：山东省公共卫生临床中心 杨文洁

瑞马唑仑全身麻醉后非典型再镇静病例报告

背景：

病例：

结论：

瑞马唑仑是一种新近获批并已投入临床使用的麻醉药物。与丙泊酚相比，它对心血管系统的抑制作用较小，且具有可逆性这一额外优势。由于其半衰期较短，大多数接受瑞马唑仑全身静脉麻醉的患者通常在离开手术室时已恢复意识。然而，在个别患者即使经过足够时间仍未苏醒的情况下，使用氟马西尼可以迅速使其恢复意识。

在我们报道的病例中，患者在使用氟马西尼成功唤醒并完全清醒六小时后，出现了再次镇静的情况。

考虑到瑞马唑仑和氟马西尼的药代动力学特性，以及再次镇静通常发生在1小时内，我们最初并未考虑瑞马唑仑引起的再次镇静。

通过报告这一不典型病例，我们希望提高临床对瑞马唑仑可能在全身麻醉数小时后仍可引起再次镇静的认识，从而有助于提升患者安全性。

病例报告

一名65岁女性患者（体重57公斤，身高148厘米）计划在全身麻醉下接受单孔机器人辅助子宫切除术。患者于一年前被诊断患有间质性肺病，并使用茚达特罗/格隆溴铵复方吸入剂进行治疗，自确诊以来，未出现急性加重。术前实验室检查结果（包括肝肾功能）均在正常范围内。术前心电图显示窦性心律正常，心率为75次/分钟。本研究已获得本机构伦理委员会批准（批准编号：2023-07038）。

术前30分钟，患者肌肉注射格隆溴铵0.2 mg和法莫替丁20 mg。进入手术室后，开始常规监测，包括心电图、无创血压和脉搏血氧饱和度监测。同时应用了双频指数监测（BIS™，美敦力公司）、神经肌肉功能监测（四个刺激，TOF）及加温毯。患者术前生命体征始终保持在正常范围内。

全身麻醉使用瑞马唑仑（Byfavo™注射液，Hana Pharm Co. Ltd）和瑞芬太尼（Remiva™注射液，Hana Pharm Co. Ltd）进行诱导和维持。瑞马唑仑以6 mg/kg/h的负荷剂量开始输注，直至患者失去意识后，维持剂量为1 mg/kg/h。术中，瑞芬太尼根据Minto模型调整靶向位点浓度，维持在2.5–4.5 ng/ml之间。神经肌肉阻滞使用罗库溴铵（Rocumeron™注射液，Il Sung Pharm），先静脉推注50 mg，然后以50 mg/h的速度维持输注。

手术过程中，平均动脉压始终维持在70 mmHg以上，未出现心律失常。麻醉深度维持良好，双频指数（BIS）保持在40–60之间（图1）。手术过程顺利，麻醉持续时间为140分钟。在移除机器人手术设备时停止给予罗库溴铵。为预防术后疼痛、恶心和呕吐，在切口缝合时静脉注射了芬太尼（30 μg）、雷莫司琼（0.3 mg）和酮咯酸（30 mg）。皮肤缝合完成后停止瑞马唑仑的输注。总计共给予140 mg罗库溴铵和160 mg瑞马唑仑。

图1. BIS水平随时间的变化。BIS：双频指数（bispectral index）

在麻醉结束时，为逆转神经肌肉阻滞，静脉注射了舒更葡糖钠（300 mg）。此时TOF计数为0。给药5分钟后，TOF显示计数为4，比例为99%。然而，在停用瑞马唑仑后15分钟，患者仍未恢复意识。随后静脉注射氟马西尼（0.2 mg），患者恢复自主呼吸并能对语言指令做出反应，BIS维持在90以上。随后，患者拔管并在静脉自控镇痛（IV-PCA）模式下转入麻醉后恢复室（PACU）。IV-PCA配方为将芬太尼（970 μg）、雷莫司琼（0.6 mg）和酮咯酸（150 mg）与生理盐水混合，配置成100 ml的溶液；持续输注速率为0.5 ml/h，单次按压剂量为1 ml，锁定时间为10分钟。患者到达PACU时已完全清醒，体温正常。入PACU 35分钟后，生命体征稳定，以改良 Aldrete 评分10分转入普通病房。然而，在转入普通病房6小时后，患者的意识逐渐下降，表现为明显的嗜睡状态。根据陪护人员描述，患者曾因主诉疼痛而按压静脉自控镇痛（IV-PCA）按钮。起初怀疑为阿片类药物所致，因此暂停IV-PCA并对患者进行一小时密切观察。此期间，IV-PCA累计输注芬太尼约29.1 μg。患者意识进一步下降，进入昏睡状态，仅对强烈胸骨按压有反应，改良观察者警觉/镇静量表（MOAA/S）评分为1。患者无上呼吸道阻塞，呼吸频率为12次/分钟，室内空气条件下外周血氧饱和度为95%。双侧瞳孔对光反射及深腱反射正常，Babinski征与Hoffmann征均为阴性，未见颈部强直。尽管体格检查未提供足够证据支持阿片类相关不良反应的诊断，但考虑到麻醉恢复后所用药物中，阿片类最可能影响意识状态，因此经验性给予纳洛酮进行干预。尽管静脉注射纳洛酮200 μg以逆转阿片效应，患者MOAA/S评分仍维持在1分。

尽管未见提示脑干病变的神经系统体征，但由于怀疑可能存在脑梗死，遂请神经科医师会诊。为进一步明确诊断，计划进行脑部磁共振成像（MRI）检查。在准备进行MRI期间，考虑到可能存在瑞马唑仑的残余作用，给予氟马西尼0.2 mg静脉注射。给药后，患者意识状态立即恢复正常，MOAA/S评分为5分。图2显示了停用瑞马唑仑后的时间线变化。

图2.术后意识水平的变化。箭头表示本例所采取的措施。IV-PCA：静脉病人自控镇痛。

由于患者意识持续清醒，遂取消脑部MRI检查，未进行进一步的检查。患者于术后第3天顺利出院。术后两周随访未见异常表现，亦未进行进一步神经系统检查。

讨论

瑞马唑仑是一种超短效静脉用苯二氮䓬类（BDZ）药物，可通过非特异性组织酯酶（主要为肝脏羧酸酯酶）迅速水解为药理学上无活性的代谢产物(CNS 7054)，并主要通过尿液排泄。这一代谢过程使其具有快速的镇静起效和恢复特点，以及可预测的作用时间。瑞马唑仑具有高清除率、小的稳态分布容积和短的终末半衰期（70±10分钟）。输注4小时后的模拟环境敏感半衰期为6.8±2.4分钟。以往研究显示，输注开始后约5±1分钟出现意识丧失；停止输注后约19±7分钟可恢复完全清醒状态[1]。此外，瑞马唑仑的药代动力学在正常肾功能（估算肾小球滤过率[eGFR] ≥ 80 ml/min/1.73 m²）与终末期肾功能衰竭患者（eGFR [1]。

作为一种可逆性药物，瑞马唑仑能够促进意识的迅速恢复，并提供良好的血流动力学稳定性，这一点不同于丙泊酚或吸入性麻醉药物。尽管瑞马唑仑具有较短的半衰期且已被广泛应用，但已有多例报告指出患者在接受瑞马唑仑全身麻醉后未能及时苏醒。在多数病例中，延迟清醒发生于患有严重肝功能障碍的患者中[2–4]。在这些情况下，通常通过给予氟马西尼以促使患者恢复意识。然而，氟马西尼使用后可能出现再次镇静[5,6]。这些报道中的再次镇静通常发生在苏醒后一小时内，可能与氟马西尼作用持续时间有限有关。因此，建议在患者苏醒后的一小时内密切监测是否发生再次镇静。而在我们本例中，再次镇静发生在一名肝肾功能正常的健康患者苏醒后6小时。

第五，患者可能发生了一次短暂性脑缺血发作（TIA）。曾观察到一过性的神经系统症状，如意识水平下降。尽管症状随后缓解，TIA的可能性仍无法完全排除。然而，由于患者不存在可诱发TIA的风险因素，并且在给予氟马西尼后立即好转，因此发生TIA的可能性较低。但由于我们未进行脑部影像学检查，也无法完全否定这一可能性。

第六，从瑞马唑仑代谢产物 CNS 7054 的药理特性来看，其引起镇静的可能性极低。该分子与苯二氮卓类受体的亲和力显著降低，大约仅为瑞马唑仑的1/300 [9]。正因为其亲和力大幅下降，CNS 7054在正常情况下和常规剂量下通常不被认为具备引起镇静的能力。然而，正如所有药代动力学和药效学问题一样，个体在代谢能力和药物敏感性方面的差异理论上可能影响最终结果，尽管这种情况极其罕见，且目前已知的CNS 7054特性并不支持其具有镇静作用。

瑞马唑仑因其显著优势——如苏醒迅速和良好的安全性——而被越来越广泛地应用，尤其在门诊麻醉和短时操作中使用日益增加。尽管各医院的操作规范不同，大多数患者在同一天即可出院，因此很难在术后对其进行超过4至6小时的持续观察。因此，尽管极为罕见，但患者回家后仍有可能发生再次镇静。瑞马唑仑通常对呼吸抑制作用较小，但若无严密监测，自主呼吸消失可能会发展为危及生命的情况。此外，再次镇静的患者由于意识和运动协调能力受损，跌倒及相关损伤的风险也会增加。这在患者术后可能尝试行走或进行活动的情况下尤为令人担忧。因此，对于使用瑞马唑仑的患者、其照护者以及医护人员来说，了解再镇静的潜在风险及其可能带来的后果至关重要。一旦患者在麻醉苏醒后出现意外镇静情况，应及时回顾麻醉记录，评估术中所用药物的效果及其可能的影响。

总之，术后出现再次镇静或意识状态改变可能带来致命后果，因此及时识别并处理这些问题至关重要。根据该病例报告，即使瑞马唑仑具有高清除率、较短的环境敏感半衰期和超短效特性，也可能随时发生再镇静，具体取决于患者。我们建议将观察时间延长至超过药物作用的预期持续时间，以便能够及时识别和处理再次镇静的情况，并建立更加有效的管理规范，从而预防突发意外事件的发生。

Anesth Pain Med 2024;19:320-325

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来源：新青年麻醉论坛一点号