摘要：肝脏在应对损伤或病毒感染时具有显著的再生能力。多种生长因子和细胞因子参与调控肝脏再生过程。前列腺素D2作为一种促消退脂质介质，是肝脏中最丰富的前列腺素类物质。然而，前列腺素D2在损伤诱导的肝脏再生中的作用尚不明确。

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肝脏在应对损伤或病毒感染时具有显著的再生能力。多种生长因子和细胞因子参与调控肝脏再生过程。前列腺素D2作为一种促消退脂质介质，是肝脏中最丰富的前列腺素类物质。然而，前列腺素D2在损伤诱导的肝脏再生中的作用尚不明确。

2025年6月，天津医科大学余鹰，上海交通大学孔德平，王立夫和哈尔滨医科大学哈尔滨医科大学基础医学院病理生理教研室杨力明共同通讯在Hepatology（IF=12.9）在线发表题为“PGD2/DP1 axis promotes liver regeneration by secreting Wnt2 in KCs in mice”的研究论文。该研究通过建立小鼠三分之二部分肝切除（70% PH）、大范围肝切除（85%切除）以及四氯化碳诱导的慢性损伤模型，探究肝脏再生机制。

结果显示，肝切除术后小鼠肝脏前列腺素D2生成增加。全身性敲除D型前列腺素受体（DP）1（而非DP2）可延缓小鼠肝切除术后的肝脏再生，表现为肝重/体重比降低、Ki67阳性肝细胞增殖减少以及G2/M期肝细胞比例下降。进一步研究发现，特异性敲除肝脏驻留库普弗细胞（KCs）中的DP1（而非内皮细胞或肝星状细胞）会抑制小鼠肝切除术后再生。相反，在库普弗细胞中过表达外源性DP1可加速肝脏再生。机制研究表明，DP1激活通过PKA/CREB依赖性途径促进驻留库普弗细胞中Wnt2的转录，并经由Frizzled8/β-连环蛋白信号通路介导肝细胞增殖。采用腺相关病毒载体8型介导的肝细胞Frizzled8敲低可减弱KC-DP1转基因小鼠肝切除术后的加速再生表型。DP1受体激动剂BW245C处理可促进小鼠肝切除术诱导的肝脏再生。DP1激活通过Wnt2介导库普弗细胞与肝细胞间的互作，从而促进肝脏再生。因此，DP1可能成为急慢性肝脏疾病的新型治疗靶点。

肝脏在代谢稳态中发挥关键作用，并具有显著的损伤修复能力。这种再生能力主要通过三种机制实现：肝细胞的自我复制、肝脏干细胞的再生，以及可能存在的肝细胞与巨噬细胞或内皮细胞的融合。然而在慢性肝病（如纤维化和肝硬化）状态下，肝脏再生能力会受到严重损害。部分肝切除（PH）后，作为肝脏主要实质细胞的肝细胞可通过增殖恢复肝脏体积。非实质细胞（NPCs）——包括定居巨噬细胞（即库普弗细胞，KCs）、肝窦内皮细胞（ECs）和肝星状细胞（HSCs）——通过分泌生长因子和细胞因子在协调肝脏再生过程中发挥重要作用。其中，KC分泌的肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-6（IL-6）或Wnt蛋白可分别通过激活JAK/STAT3和β-连环蛋白通路促进PH后的肝脏再生。但体外实验显示，KCs对肝细胞增殖同时具有刺激和抑制双重作用。使用脂质体或氯化钆清除KCs的PH诱导肝再生动物实验也报告了相互矛盾的结果，因此KC分泌的生长因子和细胞因子如何调控损伤后肝再生尚未完全阐明。

Wnt信号通路是一条进化保守的复杂信号级联，对发育和细胞稳态至关重要。β-连环蛋白作为经典Wnt信号通路的核心效应分子，在肝脏代谢分区和再生等生理过程中起关键作用。Wnt蛋白是由多种细胞分泌的胞外糖蛋白，可与七次跨膜受体Frizzled（Fzd）及其共受体低密度脂蛋白受体相关蛋白5（LRP5）或LRP6结合，通过去磷酸化作用稳定β-连环蛋白。低磷酸化的β-连环蛋白从胞质转位至核内，与T细胞因子（TCF）家族转录因子相互作用，进而促进肝脏中特定靶基因（如谷氨酰胺合成酶（GS）、细胞色素P450 1A2（Cyp1a2）、细胞色素P450 2E1（Cyp2e1）、细胞周期蛋白D1（Cyclin-D1）和轴抑制蛋白2（Axin2）的表达。功能获得与缺失研究证实，β-连环蛋白能促进小鼠PH后肝再生启动和肝细胞增殖。值得注意的是，在肝再生过程中，Wnt信号是中央静脉周围肝细胞β-连环蛋白转录活性的主要驱动因素，而KCs作为Wnt分泌的主要来源，对小鼠PH后β-连环蛋白的激活不可或缺。但肝再生期间KC与肝细胞中Wnt/β-连环蛋白信号通路的调控机制仍不清楚。

模式机理图（图片源自Hepatology）

前列腺素类物质（包括前列腺素E2［PGE2］、前列腺素D2［PGD2］、前列腺素I2［PGI2］、前列腺素F2α［PGF2α］和血栓素A2）是由花生四烯酸经环氧合酶（COXs）和前列腺素合酶级联反应生成的关键脂质介质。它们通过作用于特定受体，在细胞生长、增殖和癌变等多种病理生理状态中发挥重要作用。可诱导型COX-2在PH后残肝组织和体外培养的再生肝细胞中显著上调。药理学抑制和基因敲除实验表明，COX-2缺失会通过抑制肝细胞增殖延缓小鼠PH后的肝再生，提示COX-2来源的前列腺素是肝再生过程中肝细胞增殖的必要条件。值得注意的是，PGD2是肝脏中含量最丰富的前列腺素（约占前列腺素总量的50%），且主要由KCs分泌，但其在损伤后肝再生中的作用尚不明确。

PGD2通过DP1和DP2两种受体发挥生物学效应。本研究发现：DP1受体（而非DP2受体）缺失会阻碍小鼠PH触发的肝再生；DP1受体在小鼠KCs、ECs和HSCs中表达，但在肝细胞中不表达。特异性敲低定居KC中的DP1受体可通过下调KC中Wnt2的表达而损害损伤诱导的肝再生。相反，在KC中过表达DP1能加速小鼠PH诱导的肝再生，该效应可被肝细胞中Wnt受体Fzd8的敲低所抵消。机制研究表明，DP1激活通过蛋白激酶A（PKA）/cAMP反应元件结合蛋白（CREB）依赖性途径调控KC中Wnt2的表达。因此作者的研究证实：KC中DP1受体的激活可通过Wnt2/Fzd8信号通路促进损伤诱导的肝细胞增殖和肝脏再生。

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来源：临床肝胆病杂志一点号