摘要：III期非小细胞肺癌（NSCLC）是一个高度异质的疾病谱系，约20%–30%的NSCLC患者在初诊时即处于Ⅲ期阶段。其中，多达60%–90%的病例通常无法接受手术
前言
III期非小细胞肺癌（NSCLC）是一个高度异质的疾病谱系，约20%–30%的NSCLC患者在初诊时即处于Ⅲ期阶段。其中，多达60%–90%的病例通常无法接受手术1。同步放化疗（cCRT）是Ⅲ期不可切除NSCLC过去多年的标准治疗，近年来，其治疗策略持续演进，治疗目标从局部控制逐步向延缓系统进展、提高长期生存率发展。对于驱动基因阴性患者，以PACIFIC、GEMSTONE-301等研究为代表的根治性CRT+免疫巩固治疗模式显示出显著的生存改善2,3；对于III期不可切除EGFR阳性患者，LAURA研究的发表带来了新的治疗选择。LAURA研究结果显示，CRT后奥希替尼巩固治疗可显著延长EGFRm（19del/21L858R）III期不可切除NSCLC的无进展生存期（PFS）；同期开展的POLESTAR研究也显示出阿美替尼巩固治疗在相似人群中的获益4 ，共同构建出CRT后靶向巩固的新治疗路径。然而，新的治疗方案建立仅是起点，其安全性表现往往对治疗完整性十分关键。胸部放疗是放射性肺炎（RP）的高风险因素，而EGFR-TKI在既往研究中已知有引发间质性肺病的风险，两者叠加是否会增加肺部不良事件的发生，成为医生在实施该策略前亟需厘清的问题。今年的欧洲放射治疗与肿瘤学会（ESTRO）年会上，发表了LAURA研究中的详细放疗方案与RP发生率数据5，为评估该治疗模式在临床应用中的安全性提供了重要信息。固定布局
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EGFR阳性Ⅲ期不可切NSCLC治疗路径初步确立
既往PACIFIC研究、GEMSTONE-301研究等在不可切除Ⅲ期NSCLC中显示出免疫巩固的显著获益2,3，但研究并未直接回答EGFR阳性人群中的疗效。在此背景下，LAURA研究与POLESTAR研究相继填补了EGFR阳性III期不可切除NSCLC在这一领域的空白。LAURA研究共纳入216例EGFR exon 19 del或L858R突变、接受CRT后无进展的III期NSCLC患者，随机进入奥希替尼或安慰剂组。主要终点显示奥希替尼组中位PFS为39.1个月，显著优于安慰剂组的5.6个月（HR 0.16，95% CI：0.10–0.24）1。POLESTAR研究则纳入了同样标准下的EGFR突变Ⅲ期NSCLC患者，使用阿美替尼作为巩固治疗药物。研究纳入147例患者，在BICR评估下，阿美替尼组中位PFS为30.4个月，对照组仅为3.8个月，HR为0.200（95% CI：0.114–0.352）4。两项研究的安全性结果均显示整体耐受性良好。在LAURA研究中，奥希替尼组常见不良事件包括腹泻（36%）、皮疹（24%）与新冠感染（20%）等，大多数为1–2级，未报告4-5级不良事件，因不良事件停药率为13%，无治疗相关死亡；POLESTAR研究中，阿美替尼组≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率为9.6%，常见TRAE包括血肌酸磷酸激酶升高（46%）、放射性肺炎（45%）、白细胞数量下降（31%）等，2.1%患者因不良事件停药，亦未出现治疗相关死亡1,4。基于以上研究结果中显示出的显著获益，中国临床肿瘤学会（CSCO）NSCLC诊疗指南中已分别将CRT后的奥希替尼和阿美替尼巩固治疗纳入EGFRm（19del/21L858R）不可切除III期NSCLC的I级治疗推荐7尽管LAURA与POLESTAR等研究均报道了整体可控的安全性，但既往有文献提示EGFR-TKI可能与RP风险升高相关9-11。随着这一新兴治疗模式在临床中的逐步建立，对肺部毒性尤其是RP的管理也成为一个重要挑战。CRT后EGFR-TKI巩固治疗的RP风险挑战
随着EGFR-TKI逐步纳入Ⅲ期NSCLC CRT后的巩固治疗流程，其潜在的肺毒性风险亦开始受到关注。既往有研究提示，在接受胸部放疗的基础上加用EGFR-TKI，可能引发一种特殊类型的放射性肺炎——放射性回忆性肺炎（RRP），并可能在某些条件下加重传统RP的发生风险9 。
一项单中心回顾性研究对160例接受TKI治疗的患者进行了分析，结果显示其中7例（4.4%）出现RRP。其中，EGFR-TKI在放疗后90天内启动是RRP发生的风险因素，发生率高达21%，而超过90天则下降至2.1%。作者强调，虽然RRP总体发生率不高，但该事件主要集中在TKI重启后两周内，症状快速进展，病灶与原放疗靶区高度一致，提示放疗“记忆效应”可能通过EGFR通路激活被重新触发9。另一篇系统综述分析了文献中23例明确记录为RRP的案例，发现这些患者大多在放疗完成一段时间后、再度启用EGFR-TKI时发病。尽管大多数为1–2级，仍有约26%的患者出现≥3级不良事件。研究者认为该事件独立于放疗剂量学参数，而更与靶向药物本身相关10 。在机制层面，部分前瞻性研究也为上述现象提供了剂量-效应层面的背景。例如一项对159例NSCLC接受放疗后发生RP风险的评估发现，平均肺受照量（MLD）>16.1 Gy 和 V20>30% 是强相关危险因素 。若此类参数基础上再合并EGFR-TKI治疗，RP或RRP的风险可能进一步上升11 。
但目前相关研究多为回顾性、小样本分析，仍需在大规模真实人群中持续积累安全性数据，并明确治疗间隔与序贯策略的最优安排。因此，本次ESTRO年会上发表的LAURA放疗方案与安全性结果更显宝贵。
LAURA研究RP发生率整体可控，奥希替尼巩固治疗未见RP风险增加
在EGFR-TKI相关肺部毒性风险尚存不确定性的背景下，LAURA研究于今年ESTRO年会首次公开了放疗方案与RP发生数据，为评估这一治疗模式的实际可控性提供了更明确的参考。本次发布的结果显示5，奥希替尼组与安慰剂组中分别有92%和85%的患者接受了同步CRT，其余患者接受了序贯CRT。放疗剂量统一为60 Gy ±10%（54–66 Gy），最常用（55%）的分割方案为30次/2Gy。肺剂量学参数方面，两组间基本一致，奥希替尼组与安慰剂组的MLD均为15 Gy，V20比例为26%，V5比例为54%和52%。在所有报告的不良事件中， 仅RP与放疗直接相关。RP的总体发生率在奥希替尼组为48%，在安慰剂组为38%。RP事件以低级别为主，两组中均未观察到4级或5级RP。奥希替尼与安慰剂组患者的RP主要集中在放疗结束后2-3月内（中位发生时间：76 vs 81天），中位RP持续时间相似（547 vs 559天）（图1）。其中，RP导致治疗中断的情况较少：奥希替尼组为5%，安慰剂组为3%，并且发生RP的患者中，绝大多数（奥希替尼组87%；安慰剂组93%）能够继续或重新开始奥希替尼治疗，并且未出现RP复发。
进一步的多因素回归分析提示，肺部V5比例
5对于1级RP，即仅表现为影像异常但无明显临床症状者，指南建议可继续当前治疗，同时加强随访与定期影像复查。2级RP患者虽可能出现轻度呼吸道症状，但日常功能基本不受影响，此时应暂停靶向治疗，并启动口服糖皮质激素（推荐泼尼松0.5–1 mg/kg/d），并根据症状缓解情况逐步减量。
若为≥3级RP，即中至重度症状（如需氧或住院治疗），应当暂时中止治疗，并立即启动静脉糖皮质激素（如甲泼尼龙1–2 mg/kg/d），必要时联合抗感染治疗，并进行支持管理。临床实践中，对于2级RP患者，在症状和影像学完全缓解后可谨慎恢复靶向治疗，而≥3 级RP通常不建议重新启用靶向药物。
此外，指南特别强调RP的预防同样重要。在启动靶向巩固治疗前，临床医生应充分评估既往放疗的剂量学参数（如肺V20、平均肺剂量MLD）及患者的肺功能状态，避免在高风险人群中盲目推进后续治疗。
小结
针对EGFR敏感突变型III期NSCLC患者，CRT后EGFR-TKI巩固治疗已成为重要治疗策略。然而，该模式下放射性肺炎的发生风险是临床需要考虑的重要问题之一。本次ESTRO 2025年会披露的LAURA研究最新安全性结果显示，在严格控制放疗剂量学参数的前提下，奥希替尼巩固治疗并未显著加重RP发生率，相关不良事件多为可控、低级别，治疗依从性良好。这一发现为临床实施CRT后靶向药物序贯治疗提供了重要安全性数据，为这一治疗模式的临床应用前景释放了积极信号。
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审批编号：CN-161685
过期日期：2025-09-16
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编辑：Adipocyte
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排版：Squid
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来源：医脉通呼吸科一点号1
