可强力杀伤肝癌细胞！广西医科大学合作发文：发现肝癌治疗强效药物

摘要：由于肝细胞癌（HCC）患者经常出现治疗耐药和复发的情况，因此迫切需要有效的治疗策略。抗体药物偶联物（ADC）是一种将小分子化合物与特异性抗体偶联而成的药物，对癌细胞具有强大的杀伤活性。然而，目前靶向肝细胞癌的 ADC 候选药物进行临床评估的却寥寥无几。

【导读】由于肝细胞癌（HCC）患者经常出现治疗耐药和复发的情况，因此迫切需要有效的治疗策略。抗体药物偶联物（ADC）是一种将小分子化合物与特异性抗体偶联而成的药物，对癌细胞具有强大的杀伤活性。然而，目前靶向肝细胞癌的 ADC 候选药物进行临床评估的却寥寥无几。

2月22日，广西医科大学/空军军医大学（第四军医大学）研究人员合作共同在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“An Anti-CD147 Antibody−Drug Conjugate Mehozumab-DM1 is Efficacious Against Hepatocellular Carcinoma in Cynomolgus Monkey”，本研究中，研究人员发现 CD147 在肝细胞癌（HCC）的肿瘤组织中显著上调。研究人员研发了一种人源化抗 CD147 单克隆抗体与美登素（DM1）偶联的药物——美妥珠单抗-DM1。美妥珠单抗-DM1 能够被癌细胞有效内化，并在 HCC 细胞中显示出强大的抗肿瘤活性。尤其是，美妥珠单抗-DM1 治疗通过抑制 IκB 激酶/NF-κB 通路诱导了依赖于 RIPK 的肿瘤细胞坏死性凋亡。总之，美妥珠单抗 - DM1 通过有效内化释放有效载荷并诱导细胞坏死性凋亡来增强旁观者效应，从而对肝癌产生强效抑制作用，是一种治疗难治性肝细胞癌的有前景的疗法。

01 研究背景

在中国，肝癌是癌症相关死亡的第二大原因，且缺乏有效的治疗方法。尽管在治疗方面取得了显著进展，包括免疫检查点抑制剂和靶向治疗药物，但大多数肝细胞癌（HCC）患者仍面临治疗耐药、副作用和复发的问题。抗体药物偶联物（ADCs）通过化学连接子将细胞毒性药物与特定的单克隆抗体（mAb）连接起来，从而结合了小分子药物的强大杀伤活性和抗体药物的高度特异性靶向性。与传统化疗药物不同，ADCs 被设计为以高特异性将强效细胞毒性物质递送至肿瘤，从而显著减少副作用。

美登素是一种人源化抗人 CD147 抗体。CD147 是一种重要的黏附分子，在众多病理过程中发挥着重要作用。许多研究报道 CD147 在多种癌组织中过度表达，其阳性率和表达强度显著高于正常组织。之前的研究表明，利卡汀（一种靶向CD147 的单克隆抗体）在治疗肝细胞癌（HCC）患者和预防原位肝移植术后肿瘤复发方面是安全有效的药物。然而，在利卡汀治疗期间需要进行放射防护。因此，抗体药物偶联物（ADC）治疗 HCC 更适合广泛应用于临床。

02 研究结果

流式细胞术结果表明，用 30 和 60 微克/毫升的 ADC 处理显著增加了 MHCC97-H 和 Huh-7 细胞系中晚期凋亡细胞（坏死性凋亡）的比例。研究发现 RIPK3 和 MLKL 显著磷酸化。GSEA 富集分析表明，ADC 处理导致 NF-κB 通路发生显著变化。这一结果得到了免疫印迹实验结果的支持，该结果证实，在使用美妥珠单抗 - DM1 治疗 24 小时和 48 小时后，磷酸化的IκB 激酶和磷酸化的核因子κB p65的表达降低，表明 NF-κB 通路受到抑制。研究结果一致表明，在使用美妥珠单抗 - DM1 治疗后，A20 水平降低。

美妥珠单抗- DM1 治疗通过抑制 IκB 激酶/NF-κB 通路诱导 RIPK 依赖性肿瘤细胞坏死性凋亡

03 结论

总之，本研究发现，美妥珠单抗 - DM1 能够显著抑制肝细胞癌患者的肝癌生长。美妥珠单抗 - DM1 能被癌细胞有效内化，从而释放出 DM1 药物有效载荷，抑制微管组装和细胞有丝分裂。美妥珠单抗 - DM1还通过抑制由 CD147 诱导的程序性细胞死亡信号变化所引起的 IκB 激酶/NF-κB 通路，诱导依赖于 RIPK 的细胞坏死性凋亡。此外，细胞坏死性凋亡会破坏细胞膜，使游离的有效载荷释放到细胞外，从而增强旁观者效应。因此，美妥珠单抗 - DM1 是一种潜在的对靶向治疗耐药的肝细胞癌患者的理想治疗药物。

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