摘要：随着CRISPR 基因编辑技术的诞生，让人类拥有了“魔法剪刀”，为癌症治疗带来革命性可能。作为新型细胞内免疫检查点，CISH 因位于细胞内部，无法被传统免疫疗法的抗体靶向，研究发现，CISH 基因缺失可重新激活免疫系统的抗肿瘤信号。
随着CRISPR 基因编辑技术的诞生，让人类拥有了“魔法剪刀”，为癌症治疗带来革命性可能。作为新型细胞内免疫检查点，CISH 因位于细胞内部，无法被传统免疫疗法的抗体靶向，研究发现，CISH 基因缺失可重新激活免疫系统的抗肿瘤信号。
而CRISPR-TIL 疗法正是利用CRISPR-Cas9这把魔法剪刀，剪掉了CISH基因，解除其免疫抑制功能，从而重启免疫应答，显著增强肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）在难治性转移性胃肠道癌（含结直肠癌）中的抗肿瘤活性。近期，首例单中心1期临床试验（NCT04426669）数据，证实了这一疗法的可行性，1例原本被判定为无法治愈的病例，疗效竟持续超过两年！这一突破彻底改写了未经基因改造TIL治疗的历史，更首次在CRC领域展现了免疫疗法实现长期生存的可能！
▲截图源自“OneLive”
结直肠癌治疗十年突破！“基因剪刀”精准剪断免疫枷锁，CRISPR-TIL疗法缔造超21个月完全缓解奇迹
对于无法治愈的CRC患者，过去数十年间标准治疗（SOC）化疗方案始终未出现显著革新。这类治疗虽能为患者提供良好的姑息效果、改善生活质量，但IV期患者的中位生存期仅20~30个月，因此，突破现有治疗困局的需求迫在眉睫。
《柳叶刀》发表的这项1期临床试验（NCT04426669），证实了新抗原反应性TIL疗法（CRISPR-TIL）不仅耐受性良好，更展现出令人振奋的早期疗效。该研究纳入12例经一线标准治疗失败的转移性胃肠道上皮癌患者，入组接受CRISPR-TIL细胞治疗。
结果显示：50%（6例）患者在治疗第28天达到病情稳定（SD），33%（4例）在第56天仍维持SD。中位无进展生存期（PFS）达57天（25-156天），中位总生存期（OS）达129天（46-290天）。
值得一提的是，其中1例对抗PD1/CTLA-4疗法耐药的微卫星高度不稳定（MSI-H）结直肠癌患者，实现完全缓解（CR）且持续超过21个月。
该研究首次证实：通过新抗原反应性CISH敲除TIL疗法抑制细胞内免疫检查点CISH，不仅安全可行，更对免疫检查点抑制剂（ICI）耐药的晚期转移癌患者展现出显著抗肿瘤活性，为攻克细胞内免疫检查点靶向治疗难题提供了突破性临床证据。
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注：患者颈部、腹部和肠系膜转移在CRISPR-TIL治疗后完全消失。
TIL疗法缔造黑色素瘤生存奇迹：29%患者活过5年，1例患者十余个转移灶完全消退！
转移性黑色素瘤患者长期面临治疗困局：多数患者经治后肿瘤完全消退率低，总体生存率不容乐观。而TIL疗法的问世，为这类患者带来关键突破。
《临床癌症研究》发表的一项“应用自体TIL细胞，治疗转移性黑色素瘤”的研究证实，TIL细胞疗法可促使经多线治疗的转移性黑色素瘤患者实现肿瘤持久完全消退。
结果显示：全部入组患者（N=93）客观缓解率（ORR）达56%（52/93），其中完全缓解（CR）率22%。全部入组患者5年生存率为29%，且与既往治疗史无关。其中，19例患者在TIL治疗3年后仍维持完全缓解，缓解持续时间长达37-82个月。另有8例患者生存期超3年（其中6例呈现长期部分缓解，4例通过手术切除残留病灶）。
其中一例典型患者的TIL细胞治疗前后影像（详见下图）直观展现了TIL疗法诱导肿瘤完全消退的过程，为晚期黑色素瘤的免疫治疗提供了强有力的临床证据。
▲图源“Clin Cancer Res”，版权
全球首创无清淋TIL疗法GC101，以35%缓解率实现实体瘤长期控制，肺癌患者靶病灶缩小36%
GC101是君赛生物自主研发的全球首款无需清淋和白细胞介素-2注射的天然TIL细胞新药，目前正针对多种晚期实体瘤开展临床研究。
临床数据显示：GC101治疗晚期实体肿瘤的客观缓解率（ORR）超35%，其中4例患者实现完全缓解（CR），无瘤生存最长已超3年。值得关注的是，1例合并淋巴结、胸膜及骨转移的晚期肺腺癌患者，在经历放疗+靶向治疗失败后入组接受GC101 TIL细胞回输。治疗期间影像学评估显示：回输6周后靶病灶缩小36%，12周达到部分缓解（PR）；至24周时，在未接受其他治疗的情况下，肿瘤仍持续缩小。这一案例充分展现了GC101无需清淋的治疗优势及其在难治性实体瘤中的持久抗肿瘤活性。
▼该患者在接受TIL回输治疗前，以及治疗6周、12周、18周、24周的CT对比
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TIL+帕博利珠单抗联合疗法，让半数乳腺癌肿瘤缩小，1例无癌生存超5年！
美国国家癌症研究所（NCI）开展的意向“TIL疗法联合帕博利珠单抗治疗转移性乳腺癌”临床研究（入组6例患者）显示，联合治疗可诱导肿瘤显著退缩。为避免输入的T细胞失活，所有患者在TIL治疗同时接受帕博利珠单抗干预。
结果显示：50%（3例）患者出现可测量的肿瘤缩小，其中1例实现持续无癌生存；另2例在治疗6个月和10个月后，肿瘤缩小率分别达52%和69%。更值得关注的是，全体患者在治疗后3.5年及5年随访中均未出现新发癌症。
典型病例的影像学资料（图4）直观展现了治疗效果：2015年12月检查显示患者肝脏及胸壁存在转移性病灶（详见下图a），经免疫治疗后，2021年5月影像学检查证实肿瘤已完全消退，且5年随访期间未见复发（详见下图b）。该研究为转移性乳腺癌的免疫联合治疗提供了重要临床证据。
▼1例乳腺癌患者TIL治疗前后影像学变化
从“多发转移”到“肿瘤退缩”：国研GT101 TIL疗法让晚期宫颈癌患者达部分缓解
GT101作为国研TIL细胞疗法，在宫颈癌等妇科肿瘤治疗中展现显著疗效。《MolBiomed》报道了一则应用GT101治疗晚期复发及转移性宫颈癌并获部分缓解的典型案例。
该复发性多发性转移的宫颈癌患者，接受GT101TILs产品回输，并联合两剂IL-2、化疗及免疫检查点抑制剂（ICI）治疗后，达到部分缓解（PR）。
影像学数据显示：治疗前CT可见患者左下腹部（详见下图a，红色箭头）及左侧锁骨上淋巴结（（图c，绿色箭头）存在皮下转移灶；TILs输注28天后复查显示，锁骨上淋巴结明显萎缩（（图b，黄色箭头），左下腹部皮下转移灶与左侧病灶变化一致（（图d，蓝色箭头），直观佐证了GT101的抗肿瘤活性。
▲图源“Mol Biomed”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
小编寄语
TIL疗法自1988年初次尝试用于临床以来，已历经30多能的发展，其在治疗黑色素瘤、肺癌、头颈部肿瘤、宫颈癌等多种实体瘤领域，具有独特的优势，为实体瘤患者带来了新的希望与选择！不过，小编温馨提示，癌症作为一种高度突变且极度复杂的疾病，很难仅靠单一治疗手段达到预期效果。目前仍以手术、放化疗等传统治疗手段为主。在此基础上，存在TIL细胞制备条件的患者，可在初次手术及放化疗前，及时冻存TIL细胞，用于后续治疗，以预防复发/转移，或在癌症晚期其他措施束手无策时，作为末线补救措施，为患者赢得“一线生机”。
[1]Lou E, Choudhry M S, Starr T K, et al. Targeting the intracellular immune checkpoint CISH with CRISPR-Cas9-edited T cells in patients with metastatic colorectal cancer: a first-in-human, single-centre, phase 1 trial[J]. The Lancet Oncology, 2025, 26(5): 559-570.
https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(25)00083-X/abstract
[2]Zhao X,et al.T cell receptor repertoire characteristics and therapeutic potential of tumor infiltrating lymphocytes (TILs) derived from metastatic lymph node in cervical cancer. Mol Biomed. 2024 Nov 4;5(1):51.
[3]Rosenberg S A,et al.Durable complete responses in heavily pretreated patients with metastatic melanoma using T-cell transfer immunotherapy[J]. Clinical cancer research, 2011, 17(13): 4550-4557.
[4]https://www.onclive.com/view/first-in-human-data-support-cish-knockout-strategy-to-enhance-til-activity-circumvent-ici-resistance-in-metastatic-gi-cancers
[5]https://www.juncell.com/en
来源：全球肿瘤医生网