多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma, MM）1–4是一种以恶性浆细胞克隆性增殖为特征的血液系统恶性肿瘤，居高收入国家血液系统恶性肿瘤发病率第二位。其核心病理表现为骨髓中单克隆浆细胞浸润（≥10%）、单克隆免疫球蛋白（M蛋白）分泌以及相关终末器官损害（特征性表现为CRAB症状：高钙血症、肾功能不全、贫血、骨病变）。全球范围内，MM发病率呈上升趋势，尤其是高龄人群（中位诊断年龄69岁），虽然随着新药及治疗策略的迭代，患者生存显著改善，然而目前MM仍无法治愈，疾病异质性、克隆演变及耐药仍是重大挑战。本期，中山大学附属第三医院刘加军教授结合多年临床经验，探讨了多发性骨髓瘤的复杂发病机制，并分享了精准治疗策略为临床实践提供了宝贵指导。摘要：多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma, MM）1–4是一种以恶性浆细胞克隆性增殖为特征的血液系统恶性肿瘤，居高收入国家血液系统恶性肿瘤发病率第二位。其核心病理表现为骨髓中单克隆浆细胞浸润（≥10%）、单克隆免疫球蛋白（M蛋白）分泌以及相关终末器官损害
病因与风险因素
MM的发病与获得性超二倍体的形成，或编码免疫球蛋白基因的转位有关。有MM家族史的人群，患病风险增加；同时，MM的发病男性、非裔美国人发病率更高，提示可能存在遗传、种族、性别等的易感性。队列研究表明，BMI每增加5 kg/m2，MM风险增加17%，可能与肥胖所致细胞因子改变有关。上世纪五十年代，二氧化钍（thorotrast）曾用于血管造影，后发现，二氧化钍可使MM发生风险增加四倍之多。此外，研究还发现，暴露于新鲜木材、木屑或在锯木厂工作的人群MM患病风险增加。临床中更重要的是，约5-7%的意义未明的单克隆丙种球蛋白病（monoclonal gammopathy of undetermined significance, MGUS）患者、以及约50%冒烟型骨髓瘤（smouldering multiple myeloma, SMM）患者在诊断后5年内发展为MM，因而如存在MGUS或SMM，为了降低进展风险并实现早期诊断，需进行长期随访。
表1 MGUS、SMM和MM的诊断标准
临床表现
表2 MM患者常见的临床表现
贫血：通常是MM的首发症状，一般为正细胞性贫血，贫血的原因有：肿瘤细胞的骨髓浸润；骨髓造血环境中CCL3表达的升高，抑制造血干细胞生成；以及因肾功能受损等原因导致的促红细胞生成素缺乏。
骨病变：是MM患者最常见的并发症，如骨痛、病理性骨折和脊髓压迫等。骨痛可能是脊柱压缩性骨折、肋骨骨折所致的腰背痛等；脊柱压缩性骨折也可导致患者出现脊柱后凸、身高下降。骨病在复发阶段更为普遍，且严重程度与肿瘤负荷和疾病状况呈正相关，病理性骨折患者的死亡风险显着更高。溶骨性病变也造成了特征性的高钙血症，高钙血症可能会导致如口渴、多饮、多尿、便秘、恶心、精神萎靡等。
肾功能损害：是MM的另一重要特征，主要因肿瘤细胞生成的单克隆游离轻链对肾小球和肾小管的毒性引起，轻链蛋白形成MM管型可阻断肾小球血流并导致肾小管萎缩和间质纤维化。
其他：免疫功能下降、肿瘤细胞骨髓浸润所致的粒缺等，使感染事件发生率上升。肿瘤细胞的骨髓浸润同样也可导致血小板减少，此外，循环单克隆蛋白使血液黏度上升、损害血小板和凝血功能，MM患者可出现凝血功能异常。不到10%的MM患者出现高粘滞综合征，IgM型风险最高，其次是IgA。
疾病分期及危险分层
表3为ISS、R-ISS、R2-ISS分期及分层。
1 高危染色体异常指t(4;14)、t(14;16)、del(17p13)。
2 标危染色体异常即除外高危。
3 R2-ISS只适用于新诊断MM患者，其中，ISS III期为1.5分，ISS II期为1分，del(17p)为1分，t(4;14)为1分，1q+为0.5分，血清LDH升高（即大于正常值上限）为1分。
下表为《中国多发性骨髓瘤诊治指南》中预后危险分层。
表3 多发性骨髓瘤诊治指南（2024年修订版）危险分层
新诊断MM患者的初始治疗
可行自体造血干细胞移植（ASCT）的新诊断的MM患者的初始治疗分为诱导、巩固、维持三阶段。目前，NCCN指南已将“四联方案”作为诱导、移植后巩固的首选（四联方案：达雷妥尤-硼替佐米-沙利度胺-地塞米松，D-VTd）。
然而我国2024年修订的《中国多发性骨髓瘤诊治指南》中，仍推荐选择以蛋白酶体抑制剂联合免疫调节剂及地塞米松的三药联合作为诱导方案。肾功能损害时，来那度胺可更换为泊马度胺、沙利度胺。此外，硼替佐米皮下使用可减少周围神经病变发生率，如仍无法耐受，可予二代蛋白酶体抑制剂如卡非佐米、伊沙佐米。
需注意，高龄和肾功能不全并非移植的绝对禁忌证；拟行ASCT的患者，移植前含来那度胺的疗程数应尽可能 ≤ 4个疗程，及尽可能避免使用烷化剂，以减少干细胞动员采集失败和/或造血重建延迟风险。
串联移植（tandem HCT），指有计划地在第1次移植后6个月内行第2次移植。对于高危患者，即使第1次移植后已达完全缓解，也推荐行串联移植。
移植后是否需巩固治疗尚存争议，临床试验已经表明“四联方案”除诱导化疗外，在巩固阶段也展现出良好的疗效。移植后的维持治疗以来那度胺为主，维持治疗至少2年或直至复发。硼替佐米、伊沙佐米等亦可作为维持治疗的选择。对于高危患者，维持治疗需来那度胺联用硼替佐米、伊沙佐米、或达雷妥尤单抗。
如患者不适合移植，则以DRd方案为首选（DRd方案：达雷妥尤单抗+来那度胺+地塞米松）。
IMWG评分、ECOG-PS评分等虚弱评分可作为患者是否适合进行ASCT的参考。
复发/难治性MM（RRMM）的治疗
大多数MM患者都会经历复发，且每次复发后，因基因组和表观遗传改变的积累，将导致耐药性增加、缓解持续时间的缩短。目前，复发通常分为发生在一到三线治疗之后的早期复发；以及发生在三线治疗之后的晚期复发，通常为三重难治/耐药疾病（triple-class refractory disease），即对蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、抗CD38单抗三种药物均耐药；甚至出现对硼替佐米、卡非佐米、来那度胺、泊马度胺、抗CD38单抗均耐药的五重难治/耐药疾病（penta-drug refractory disease）。
早期复发
早期复发的治疗目标是获得最大程度的缓解，延长无进展生存期。尽可能选用疗效较高的联合治疗方案再次获得PR及以上疗效，有冻存自体干细胞者可行挽救性ASCT。
来那度胺耐药患者：随着来那度胺用于维持治疗的获批，来那度胺耐药复发有上升趋势。来那度胺耐药的早期复发患者的治疗以抗CD38单抗联用卡非佐米为首选，如DKd方案或Isa-Kd方案。也可以考虑抗CD38单抗联用泊马度胺——DPd方案和Isa-Pd方案。
DKd方案：达雷妥尤单抗-卡非佐米-地塞米松
Isa-Kd方案：艾沙妥昔单抗-卡非佐米-地塞米松
DPd方案：达雷妥尤单抗-泊马度胺-地塞米松
Isa-Pd方案：艾沙妥昔单抗-泊马度胺-地塞米松
来那度胺及达雷妥尤单抗耐药患者：VPd方案或Kd方案。或加用环磷酰胺，如KCd方案、PCd方案。
此外，临床试验提示，CAR-T在延长无进展生存期（PFS）方面显示出优越性。
VPd方案：硼替佐米-泊马度胺-地塞米松
Kd方案：卡非佐米-地塞米松
KCd方案：卡非佐米-环磷酰胺-地塞米松
PCd方案：泊马度胺-环磷酰胺-地塞米松
晚期复发
目前，已有多种新型免疫治疗药物展现出较好的疗效。
如靶向B细胞成熟抗原（B cell maturation antigen, BCMA）的belantamab mafodotin将抗BCMA单抗和细胞毒性药物澳瑞他汀F耦联；此外，特立妥单抗（teclistamab）、埃纳妥单抗（elranatamab）可同时结合BCMA和CD3分子。
骨髓瘤细胞表面的G蛋白偶联受体C类5成员D（GPRC5D）是MM治疗的新靶点。双特异性人源化单克隆抗体塔奎妥单抗（talquetamab）能同时结合CD3和GPRC5D。
目前，特立妥单抗、埃纳妥单抗、以及塔奎妥单抗已在我国上市。
CAR-T同样在晚期复发患者中展现出较好的疗效。
支持治疗
双膦酸盐、地舒单抗治疗骨病、高钙血症。积极预防、应对肾功能不全。使用EPO治疗持存在的症状性贫血。评估血栓风险，必要时予抗凝剂。以及积极预防感染，如使用蛋白酶体抑制剂、CD38单抗的患者应该预防性使用抗病毒药物；对于乙型肝炎病毒血清学检测结果呈阳性的患者需警惕乙型肝炎病毒再激活。此外，使用免疫疗法可能引起细胞因子释放综合征和免疫效应细胞相关神经毒性综合征，如接受双特异性抗体的患者病毒感染率高，且感染的发生通常与T细胞耗竭相关；CAR-T所致严重和持续的血细胞减少等。
患者宣教
虽然目前MM尚无法完全预防，但“早发现、早诊断、早治疗”能显著改善预后。MM的早期症状容易被误认为是衰老、劳累或其他常见疾病（如腰肌劳损、贫血、感冒）的表现，导致延误诊断。提高对这些“蛛丝马迹”的警惕性至关重要，尤其有家族史的人群。如果出现上文所述症状且症状持续存在、进行性加重，特别是中老年人，务必及时就医，进行血液、尿液相关检查排查MM。
已确诊的患者应遵医嘱配合治疗、按时服药。积极预防病理性骨折，除使用双膦酸盐、地舒单抗外，MM患者可适当运动，避免长时间卧床致骨质疏松，但运动应避免负重活动，避免剧烈或对抗性运动，避免易跌倒或碰撞的活动，避免过度弯腰、扭腰的动作。可以散步为主，需穿合脚、防滑的平底鞋，缓慢转身及弯腰。硬板床可减轻脊柱负担，屋内物件摆放妥当避免磕绊，如移除地毯边缘、电线等绊脚物，浴室安装防滑垫和扶手，如平衡能力下降则使用拐杖或助行器等。
积极预防感染，勤洗手勤通风，避免至人群密集处，尤其流感高发季节，咨询医生后接种流感等疫苗，注意口腔卫生。饮食方面，注意食品安全，均衡饮食，保证足够热量和蛋白质摄入。
展望与总结
MM治疗已进入靶向与免疫治疗并行的时代，深度缓解与长期生存成为可能。实现这一目标的关键在于“早诊早治”——提高对早期不典型症状的识别能力，了解可干预的风险因素（如控制体重），及时进行规范筛查（特别是高危人群）。
临床医生需结合患者特征（年龄、遗传风险、衰弱状态）、治疗目标（深度缓解或疾病控制）及药物可及性，制定个体化策略。新的药物和治疗手段的不断涌现为患者，尤其是复发难治患者，带来了更多希望。
然而，高危患者的管理、耐药机制及治疗相关毒性仍是未解难题。此外，微小残留病（MRD）已成为重要预后指标，将来的研究可能落在探索基于MRD的治疗降阶梯或强化治疗策略。
总之，面对多发性骨髓瘤，公众需提升健康意识，识别早期信号；患者需积极配合规范化诊疗，并重视日常生活的科学管理。医患携手，结合不断发展的分子分型、MRD监测技术和新型疗法，必将进一步优化个体化精准治疗策略，让更多患者获得更长、更高质量的生存。
专家简介
刘加军 教授
中山大学附属第三医院 血液内科主任
主任医师，教授，博士研究生导师，博士后合作导师
教育部“中国科技论文在线”特邀评审专家
教育部新世纪优秀人才
欧洲肿瘤内科协会抗癌分会会员
中国免疫学学会会员
中美医学科学与工程协会会员
广东省医疗行业协会血液病分会主任委员
广东省医师协会血液科医师分会副主任委员
广东省医疗安全协会血液学分会副主任委员
广东省健康管理学会血液病分会副主任委员
广州抗癌协会理事会常务理事
广东省医学会血液病学分会常员
广东省抗癌协会血液学分会常委
从事血液病学医教研工作30余年，目前担任教育部硕博士论文的评审专家，自2006年担任欧洲SCI杂志AntiCancer Drugs 常务编委，Ann Hematol 编委。目前已主持国家自然科学基金5项，省部级科研基金10余项，在国内外核心期刊发表论文200余篇，其中在Ann Oncol(IF>50)、American J Hematol. Blood 等杂志发表SCI收录论文50余篇。古萃荧
中山大学附属第三医院血液内科八年制博士
参考文献
1.National Comprehensive Cancer Network (NCCN). NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines) for Multiple Myeloma [Internet]. National Comprehensive Cancer Network; 2025 Version 2. Updated April 11, 2025. Accessed May 28, 2025. https://www.nccn.org/guidelines/guidelines-detail?category=1&id=1471
2.中国医师协会血液科医师分会, 中华医学会血液学分会. 中国多发性骨髓瘤诊治指南（2024年修订）. 中华内科杂志. 2024;63(12):1186-1195. doi:10.3760/cma.j.cn112138-20240928-00616
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来源：灵科超声波