克服转移！南昌大学研究：或成癌症治疗“天然盟友”的新基因

摘要：近日，南昌大学研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“Loss of RNF41 promotes bladder cancer metastasis through increasing NUDC stability t

【导读】膀胱癌（BCa）是泌尿系统癌症的典型代表，其复发率高，转移是导致膀胱癌患者死亡的主要原因。膀胱癌转移的潜在机制仍不清楚。

近日，南昌大学研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“Loss of RNF41 promotes bladder cancer metastasis through increasing NUDC stability to enhance tubulin polymerization”，本研究中，研究人员发现 RNF41 在膀胱癌组织中显著下调，RNF41 水平低与膀胱癌进展及不良预后相关。RNF41 敲低促进了体外和尾静脉肺转移模型中的细胞迁移和侵袭，而异位表达 RNF41 则表现出相反的效果。从机制上讲，研究人员揭示 RNF41 直接与 NUDC 相互作用，并使 NUDC 泛素化以促进其降解。在临床上，RNF41 在转移性膀胱癌组织中显著下调，并且与 NUDC 表达呈负相关。此外，研究人员发现 RNF41 通过 NUDC 调节β-微管蛋白解聚促进膀胱癌肺转移。总之，这些发现支持 RNF41 是膀胱癌转移中的肿瘤抑制因子，并表明靶向 RNF41-NUDC-β-微管蛋白轴可能是改善膀胱癌进展和转移的有效策略。

研究背景

膀胱癌（BCa）是泌尿生殖道中最常见的恶性肿瘤，也是全球第六大常见癌症。大多数膀胱癌病例为尿路上皮癌，其中约 75% 为非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC），约 25% 为肌层浸润性膀胱癌（MIBC）。值得注意的是，MIBC 患者的 5 年生存率明显低于 NMIBC 患者，约为 60% - 70%。膀胱癌远处转移最常见的部位包括淋巴结、骨骼、肺和腹膜后，约 50% 的 MIBC 患者会出现远处转移。令人担忧的是，未经治疗的远处转移患者中位生存期仅为 3 - 6 个月。自 20 世纪 80 年代末以来，以顺铂为基础的新辅助化疗一直是晚期膀胱癌的标准治疗方法；然而，它仅将转移性病例的中位生存期延长至约 14 个月。鉴于这些挑战，转移性膀胱癌仍然是一个重大的公共卫生问题，迫切需要寻找新的与转移相关的基因治疗靶点。

RNF41 的缺失促进膀胱癌细胞在体外和体内迁移及侵袭

为了阐明 RNF41 在膀胱癌（BCa）中的功能，研究人员使用两种不同的 RNF41 shRNA 通过慢病毒转导在 T24 和 BIU 细胞系中敲低其表达，并构建了 RNF41 过表达质粒以在 BCa 细胞中上调 RNF41。通过蛋白质印迹法和定量逆转录聚合酶链反应（qRT-PCR）证实了两种细胞系中 RNF41 敲低和过表达在蛋白质和 mRNA 水平上的效率。伤口愈合实验表明，RNF41 敲低显著增加了体外 BCa 细胞的迁移能力。迁移和侵袭实验进一步证实，RNF41 缺失增强了 BCa 细胞的迁移和侵袭能力。为了研究 RNF41 在体内转移中的作用，研究人员使用尾静脉注射模型进行 BCa 肺转移实验。生物发光成像（BLI）显示 RNF41 敲低组的肺转移增加。对肺表面的宏观检查发现 RNF41 缺陷小鼠的可见结节更多，HE 染色证实转移灶数量显著增加，Ki67 阳性细胞增多表明转移灶的增殖活性更高。值得注意的是，在 EDU 检测或集落形成检测中，RNF41 敲低或过表达均未改变膀胱癌细胞的增殖情况。然而，RNF41 过表达确实降低了膀胱癌细胞的迁移和侵袭能力。综合来看，这些数据表明 RNF41 的缺失在体外和体内均促进了膀胱癌细胞的转移行为，而其过表达则抑制了这种侵袭性特征。