摘要：代谢相关脂肪性肝病（MAFLD/MASLD）和代谢相关脂肪性肝炎（MASH），已成为代谢病谱中新兴的重大疾病负担。当前我国尚无药物被正式批准用于治疗MASH，如何干预肝脏脂肪沉积、炎症及纤维化进展，成为临床研究焦点。在这一背景下，促胰高糖素样肽-1受体激动剂（

编者按：代谢相关脂肪性肝病（MAFLD/MASLD）和代谢相关脂肪性肝炎（MASH），已成为代谢病谱中新兴的重大疾病负担。当前我国尚无药物被正式批准用于治疗MASH，如何干预肝脏脂肪沉积、炎症及纤维化进展，成为临床研究焦点。在这一背景下，促胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）作为2型糖尿病（T2DM）和肥胖的治疗药物，还被发现具有一定的肝脏保护作用。在近期举办的第十一届北大糖尿病论坛（PUDF 2025），来自北京大学人民医院，北京大学肝病研究所的饶慧瑛教授对GLP-1RA在脂肪性肝病中的研究进展进行系统梳理，并深入探讨了其肝脏保护效应、作用机制及未来应用潜力。

饶慧瑛 教授

北京大学人民医院，北京大学肝病研究所

偶然启示：动物实验初步揭示GLP-1RA的肝脏效应

胰高糖素样肽-1（GLP-1）属于肠促胰素家族，其降糖机制在20世纪被逐步揭示，是继胰岛素发现之后代谢疾病治疗领域的重要突破。对肠促胰素的研究可追溯至一个世纪之前，其实早在1983年，GLP-1的生物学功能就得到了明确的阐述。随后，在2005年，其受体激动剂逐步被应用于T2DM的治疗中。从实验室研究到临床应用，GLP-1RA已经走过了20年的历程。自此，GLP-1RA作为具有降糖、减重和心血管获益的代谢药物，逐渐成为T2DM治疗的重要组成部分。

值得注意的是，自GLP-1RA问世伊始，其在肝脏的潜在作用就受到研究者的关注。早在2006年的一项小鼠研究中[1]，研究者就观察到该类药物可显著改善Ob/ob小鼠的肝脏脂肪变性、氧化应激与组织结构。这一“意外”发现提示，GLP-1RA或许具备超越血糖控制的潜能。后续动物研究不断验证该类药物在减少肝脂沉积、改善肝组织炎症及抗氧化应激方面的作用，为其肝脏应用奠定理论基础。

循证实证：GLP-1RA对肝脏的保护证据

在早期临床研究中，GLP-1RA在合并代谢异常（糖尿病、肥胖人群）的患者中表现出一定的肝脏保护作用。中国的一项随机对照研究证实[2]，在肥胖及糖代谢紊乱合并肝酶异常的人群中，使用GLP-1RA治疗数周后，患者不仅肝酶水平明显下降，影像学提示的肝脂肪含量也有所减少。这些变化与体重减轻和代谢指标改善密切相关。此外，一项荟萃分析汇总了多个研究结果[3]，显示GLP-1RA在超重或肥胖个体中普遍能降低谷丙转氨酶（ALT）水平，支持其在肝脏代谢调节中的潜在价值。尽管当时的研究多为短期干预，但已为后续更大规模、更高质量的临床试验奠定了基础。

GLP-1RA在NAFLD人群中的作用也已通过多项研究得到系统性验证。在一项针对超重或肥胖的NAFLD成年患者的前瞻性研究中，经过6个月治疗后，受试者肝脂肪含量显著下降，且该改善与体重减轻、空腹血糖下降及胰岛素抵抗缓解密切相关[4]。2019年，中国开展的一项针对T2DM合并NAFLD人群的临床研究进一步比较了不同降糖策略对肝脂肪含量的影响，结果显示[5]，接受GLP-1RA治疗的患者在减轻肝脂沉积和控制体重方面具有更明显的优势。

更具临床说服力的是组织学研究结果，一项前瞻性研究显示[6]，在有肝组织活检证实的NASH患者中，GLP-1RA治疗可显著改善非酒精性脂肪肝（NASH）疾病活动度评分，并在部分患者中延缓或逆转纤维化。这些研究以不同层级的证据，共同勾勒出GLP-1RA对肝脏病理进展的干预潜力。

2018~2019年，FDA、EMA和NMPA等监管机构也更新了对MASH药物开发的指导原则，明确要求确证性临床试验应以“NASH病理组织学改善”作为替代终点，“肝脏相关事件风险降低”作为硬终点。这一转变引导药物研发从代谢干预向真正改善病理进展的目标靠近，为GLP-1RA等类药物的机制型试验提供了标准化路径。

新药探索：GLP-1RA从日制剂到周制剂、多靶点制剂

为提升患者依从性并延长药物作用时间，GLP-1RA已从每日注射发展为周制剂，并正朝着多靶点受体激动剂方向探索[7]。相关研究显示[8]，部分长效或复合机制的药物在减少肝脂含量、缓解炎症及可能延缓纤维化方面效果更为显著。尽管目前尚无该类药物正式获得MASH治疗适应证，但持续推进的临床试验为其潜在获益提供了基础数据。特别是在具有代谢综合征表现的患者中，这类药物或将具备双重代谢与肝脏治疗价值。

2025年的MASH药物研发管线正经历从“百家争鸣”到“三分天下”的深刻转变。在过去几年中，众多靶点和不同机制的药物曾一度百花齐放，从脂肪代谢、炎症调控到纤维化逆转，各类候选药物层出不穷，竞相进入临床试验阶段。然而，随着多个早期候选药物在关键2/3期试验中疗效不及预期或安全性存疑，行业逐步回归理性，并聚焦于疗效确切、机制清晰的几大类核心药物。目前，GLP-1单受体或多受体激动剂、甲状腺激素受体β（THR-β）受体激动剂，以及FGF21类似物，三大机制已脱颖而出，分别代表血糖控制与体重管理、代谢调节与抗炎，以及促脂代谢与抗纤维化三大治疗路径，占据研发主流。

未来可期：GLP-1RA治疗的未来方向

GLP-1RA能够通过多种机制改善胰岛素抵抗、减轻体重、调节血糖和脂质代谢，进而间接减轻肝脂肪变性、炎症和纤维化，这是其作用的核心途径。尽管肝实质细胞上的GLP-1受体表达量很低，GLP-1RA仍可通过影响肠道-L肠细胞、免疫细胞和星状细胞，降低TNF-α、IL-6等炎症因子的水平，从而改善肝脏的局部炎症环境[9]。至于GLP-1RA对炎症和纤维化的直接作用机制——是通过免疫细胞介导改善全身性炎症水平，还是通过代谢改善产生间接作用——仍需深入的机制性研究来明确。

基于目前的3期临床试验数据[10~11]，GLP-1RA和THR-β受体激动剂虽在代谢相关脂肪性肝病（MASLD）患者中展现出改善肝脂肪变性和代谢指标（如体重、血糖、血脂）方面的良好疗效，但在逆转肝纤维化方面的作用仍不理想。相比之下，成纤维细胞生长因子21（FGF21）类药物在2期临床试验中展现出更为积极的抗纤维化信号[12]。未来的GLP-1RA的研发可考虑与抗纤维化机制更强的分子（如FGF21类）联合使用，实现协同疗效。

结语

GLP-1RA在肝脏疾病中的研究从动物模型中的偶然发现，逐渐发展为拥有临床实证支持的重要治疗线索。尽管目前尚未被正式批准用于MASH治疗，但其在代谢改善、脂肪减少及组织学逆转方面展现的潜力，正在被临床医生与研究者重新评估。未来，机制阐释、长期结局研究及多药联合治疗模式将成为探索重点。而GLP-1RA能否从“降糖主力”转型为“代谢系统药物”，将在MASH的战场上给出答案。

参考文献

1.Hepatology. 2006 Jan;43(1):173-81.

2.Shao N et al. Diabetes Met Res Rev 2014;30:521–529

3.Vilsbøll T et al. Br Med J 2012;344:d7771

4.Petit JM et al. J Clin Endocrinol Metab. 2017;102:407-415. NCT02721888

5.Jinhua Yan et al; Hepatology. 2019 Jun;69(6):2414-2426.

6.Armstrong MJ et al. Lancet 2016;13;387:679-90. Armstrong MJ et al. BMJ Open 2013;3(11):e003995. NCT01237119

7.Daniel J Drucker. Endocr Rev. 2023 Jan 12;44(1):14-32

8.Loomba R et al. NEJM 2024; 391:299-310; Sanyal AJ et al. NEJM 2024;391:311-9

9.Daniel J Drucker. Endocr Rev. 2023 Jan 12;44(1):14-32.

10.Stephen A Harrison et al. N Engl J Med . 2024 Feb 8;390(6):497-509.

11.Arun J Sanyal et al. N Engl J Med . 2025 Apr 30. doi: 10.1056/NEJMoa2413258. Online ahead of print.

12.89 BIO Corporate Presentation, May 2025.

来源：国际糖尿病