摘要：撰文丨王聪编辑丨王多鱼排版丨水成文生命早期的环境因素对成年后患非传染性疾病的风险有着强烈影响，这一概念被称为健康与疾病的发育起源（DOHaD）。例如，一个肥胖的母亲所生的孩子，即使其出生后遵循健康饮食，仍面临更高的代谢紊乱风险（例如肥胖、2 型糖尿病、脂肪肝等
撰文丨王聪编辑丨王多鱼排版丨水成文生命早期的环境因素对成年后患非传染性疾病的风险有着强烈影响，这一概念被称为健康与疾病的发育起源（DOHaD）。例如，一个肥胖的母亲所生的孩子，即使其出生后遵循健康饮食，仍面临更高的代谢紊乱风险（例如肥胖、2 型糖尿病、脂肪肝等）。然而，这背后的具体原因，目前还不清楚。2025 年 6 月 18 日，德国波恩大学 Elvira Mass 教授团队（博士后黄浩为第一作者）在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为：Kupffer cell programming by maternal obesity triggers fatty liver disease 的研究论文。值得一提的是，这篇论文早在 2023 年 8 月就在预印本平台 Research Square 发布。该研究表明，母亲肥胖会通过重编程胎儿肝脏中的库普弗细胞（KC），诱导后代成年期的脂肪肝疾病（FLD），这项研究揭示了发育期 KC 扰乱与成年期发病的 FLD 之间的因果关系，表明了胚胎发育早期卵黄囊来源的巨噬细胞在发育起源的健康与疾病中处于核心地位。
母亲的营养不良、肥胖、感染、环境污染物以及心理社会压力等因素与其孩子将来出现代谢紊乱、神经系统疾病、癌症以及免疫反应失调有关。在细胞层面，母亲的免疫激活可改变胎儿的造血干细胞/祖细胞（HSPC），从而导致新生儿败血症；母亲的高脂饮食（HFD）或病毒感染也会使大脑中的常驻巨噬细胞——小胶质细胞发生编程，从而导致神经元紊乱。然而，大脑之外的巨噬细胞是否能作为代际传递的信使，并对疾病的发生起到因果作用，作为发育起源疾病中的细胞成分，这一点仍不得而知。组织驻留巨噬细胞，包括肝脏中特有的库普弗细胞（Kupffer cell，KC，也叫做肝巨噬细胞），是源自卵黄囊（胚胎发育早期的结构）的长寿细胞，其在胚胎发育早期就定植于肝脏，在肝脏中定植后，KC 迅速获得组织特异性的转录特征，随着肝脏的发育而成熟，并适应其功能。在整个发育过程和成年期，KC 执行着对肝脏和机体稳态至关重要的独特核心功能，包括支持胎儿红细胞生成、出生后的红细胞再循环以及肝脏代谢等。胎儿肝脏中的库普弗细胞（KC）很早就接触到来自胎盘的母体血液成分。母体的环境因素，尤其是饮食，是否会影响 KC 的发育和功能，从而导致肝脏疾病，目前尚不清楚。代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MAFLD，即之前的非酒精性脂肪性肝病）正随着全球肥胖率的上升而增多。MAFLD 可能会发展为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）、肝纤维化，甚至是肝细胞癌。在饮食诱导的 MAFLD 中，卵黄囊来源的库普弗细胞（KC）会失去自我更新能力，并且至少部分被单核细胞来源的 KC 样细胞所取代，从而使巨噬细胞库多样化。这些巨噬细胞适应脂肪肝环境，改变其表观基因组和转录组，并通过分泌炎症和非炎症介质促进疾病进展。尽管我们对 MAFLD 以及 KC 在疾病进展至 MASH 中的作用的认识在不断加深，但 KC 如何对母体肥胖所致的孩子的脂肪肝疾病（FLD）作出反应，以及它们是否驱动疾病发生，目前仍不清楚。Elvira Mass 教授论文通讯作者 Elvira Mass 教授表示，库普弗细胞（KC）作为一类巨噬细胞，是先天免疫系统的一部分，帮助保护身体，在胚胎发育过程中，它们会迁移到肝脏，并在那里永久定居。在肝脏中，它们抵抗病原体，分解衰老或受损的细胞。此外，它们还充当着指挥者的角色，指示周围的肝细胞执行正确功能。通过这些方式，它们帮助确保肝脏作为核心代谢器官，能够正常地执行多项任务。在这项最新研究中，研究团队发现，母体肥胖会诱导卵黄囊来源的库普弗细胞（KC）发生依赖于缺氧诱导因子-1α（HIF1α）的代谢重编程，这种重编程会持续到成年期，并驱动脂肪肝疾病（FLD）的发生。通过运用谱系追踪、耗竭和条件性基因敲模型，并结合多组学分析，研究团队证实，库普弗细胞（KC）是代际传递的信使，能够将母体营养信号转化为长期的肝功能障碍。具体来说，研究团队利用母体肥胖小鼠模型在妊娠期间干扰库普弗细胞（KC）的功能，结果发现，暴露于母体肥胖环境中的后代会患上脂肪肝疾病（FLD），这是由于 KC 发育的重编程异常所致，这种异常会持续到成年期。重编程后的 KC 通过分泌载脂蛋白促进肝细胞摄取脂质。论文第一作者黄浩博士，2012年本科毕业于武汉大学药学院，此后在马斯特里赫特大学获得硕士学位，在德累斯顿工业大学获得博士学位，2022年7月起在波恩大学进行博士后研究工作论文第一作者黄浩博士表示，小鼠实验表明，肥胖母鼠所生的幼鼠在出生后不久就经常出现脂肪肝，即使这些幼鼠的饮食完全正常，这种情况也会出现。将肥胖母鼠所生的新生小鼠的 KC 细胞耗竭，随后补充幼稚单核细胞，可挽救其脂肪肝疾病。此外，在妊娠期间，通过基因编辑技术敲除巨噬细胞中编码缺氧诱导因子-1α（HIF1α）的基因，可阻止库普弗细胞（KC）从氧化磷酸化向糖酵解的代谢重编程，从而避免脂肪肝疾病的发展。这些结果有力地证实了发育期库普弗细胞（KC）功能紊乱是成年期脂肪肝疾病（FLD）的一个致病因素，并将胚胎发育早期卵黄囊来源巨噬细胞定位为健康与疾病发育起源（DOHaD）概念中关键的代际信使。论文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-025-09190-w原标题：《母亲肥胖，孩子脂肪肝？中国博后一作Nature论文，揭开肝巨噬细胞在其中的关键作用》 来源：车上一批水
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