摘要：2025年2月4日，北京中医药大学李晓骄阳、刘闰平共同通讯在Journal of Hepatology（IF=26.8）在线发表题为“Programming biological communication between distinct membranel

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胆汁淤积性肝纤维化是不同胆道疾病的共同病理特征。潜在的病理机制还没有完全阐明，这给发现新的药物靶点造成了重大障碍。

2025年2月4日，北京中医药大学李晓骄阳、刘闰平共同通讯在Journal of Hepatology（IF=26.8）在线发表题为“Programming biological communication between distinct membraneless compartments”的研究论文，该研究发现猪去氧胆酸通过促进m6A调节的新型抗纤维化靶点ETV4的表达改善胆汁淤积性肝纤维化。

胆汁淤积患者和小鼠的HDCA水平均下降，而HDCA补充剂显著改善胆汁淤积性肝纤维化。通过诱导胆管细胞ETV4表达，HDCA诱导MMP9分泌，促进44细胞外基质(ECM)降解。在胆汁淤积性纤维化患者和Etv4-/-小鼠中的发现进一步揭示了Etv4在改善肝纤维化和HDCA治疗效果中的有希望的作用。从机制上讲，HDCA促进ETV4 mRNA的m6A修饰，促进IGF2BP1识别和PABPC1募集以抑制ETV4 mRNA的去端化，导致mRNA稳定性增加，储存在P小体内，翻译延长。ETV4 mRNA上m6A位点的突变或参与m6A修饰的关键基因的敲除显著取消了HDCA的调节作用。该研究强调ETV4是一个新的抗纤维化靶点，表明HDCA通过促进m6A调节的ETV4表达重塑ECM，为胆汁淤积性肝纤维化提供了潜在的治疗方法。

胆管疾病是多种肝脏疾病，主要特征是胆管细胞损伤和纤维化。原发性胆管炎(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)和胆道闭锁是典型的进行性胆道疾病，如果不治疗，可导致肝硬化、肝衰竭甚至肝癌。胆汁淤积引起的炎症反应和细胞损伤在纤维化胆管疾病的发展中起着重要作用。在胆汁淤积的情况下解决纤维化问题已经成为控制这些疾病的关键治疗策略。临床试验表明，熊去氧胆酸(UDCA)和鹅去氧胆酸(OCA)等药物可以改善PBC患者异常的血液生化指标，并减缓肝纤维化的进展。然而，一旦出现疲劳和瘙痒等典型症状，UDCA的有效性可能会降低，从而可能恶化肝硬化。长期使用OCA也可能导致瘙痒等副作用。对PSC的研究表明，UDCA可以降低血清碱性磷酸酶水平，但可能不会明确改善肝纤维化特征。这些限制强调了在临床治疗胆管疾病中需要特定的抗纤维化药物。

机理模式图（图源自Journal of Hepatology ）

近年来，人们对猪去氧胆酸(HDCA)越来越感兴趣，它是一种BA受体如LXRα和GPBAR1的激动剂。研究表明，HDCA不仅能调节血糖稳态，还能降低肝脏胆固醇水平，抑制胆固醇结石的形成。尽管正在探索HDCA的肝脏保护作用，但其在胆汁淤积性肝纤维化中的具体作用仍不清楚。

在这项研究中，研究人员深入研究了胆汁淤积性肝纤维化的潜在机制，并提供了潜在治疗靶点。该研究强调ETV4是一种新的抗纤维化靶点，对于猪去氧胆酸(HDCA) 抗胆汁淤积性肝纤维化的治疗效果是必不可少的。这些发现对科学界和胆汁淤积性肝病患者都很重要，为未来的治疗策略提供了有价值的见解，这些策略侧重于调节抗纤维化靶点(如ETV4)的m6A依赖性表观遗传修饰，并利用HDCA开发新的干预措施。

参考消息：

https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(25)00055-8/abstract

来源：临床肝胆病杂志