摘要：随着高效、安全性良好的靶向治疗药物不断涌现，间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）已向“慢性病”趋势转化，总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）延长是评估治疗选择的重要因素之一，但绝非是唯一标准。在选择治疗方案时，除需充分考量生存获益外
// 前 言 //
随着高效、安全性良好的靶向治疗药物不断涌现，间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）已向“慢性病”趋势转化，总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）延长是评估治疗选择的重要因素之一，但绝非是唯一标准。在选择治疗方案时，除需充分考量生存获益外，安全性也是临床重点考量指标，长期用药的经济性同样值得关注。如何助力ALK阳性NSCLC疗效、安全性、经济性的多维度获益，是ALK阳性NSCLC治疗的更高追求。本期特别邀请了复旦大学附属肿瘤医院赵伟新教授和上海交通大学医学院附属新华医院陈思宇教授为我们深入探讨ALK-酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）治疗策略的选择，分享患者管理方面的丰富经验。
强效缩瘤，开拓更多治疗机遇
强效缩瘤是后续治疗成功的关键。布格替尼以其卓越的强效缩瘤效果，为局部巩固治疗（如手术、放疗）创造了可能，从而进一步延长了患者的生存期。
医脉通：当前ALK阳性NSCLC患者治疗仍面临挑战，不可切除患者预后较可切除患者更差。对于具有高肿瘤负荷的不可切除患者而言，如何通过ALK-TKI起始治疗开拓联合放疗或手术治疗机会成为探索热点。BRIGHTSTAR研究已在晚期ALK阳性NSCLC人群中验证了布格替尼诱导后序贯局部巩固治疗（LCT）具有一定的疗效和安全性，您认为是否会为局晚期/晚期不可切除患者带来新的治疗可能？。布格替尼能够强效缩瘤，降低肿瘤负荷，为晚期ALK阳性NSCLC带来转化切除机会，在局晚期/晚期不可切除患者中的探索值得期待。在ALTA-1L研究中，布格替尼治疗组56%的患者达到深度缓解（肿瘤缩小达到76%～100%）23布格替尼深度缩瘤作用，可能为晚期ALK阳性NSCLC患者带来局部治疗机会。BRIGHTSTAR试验4是一项单中心、由MD安德森癌症中心研究者发起的临床试验，旨在评估布格替尼诱导后序贯LCT的安全性和有效性。研究纳入TKI初治、寡转移或多发转移性ALK阳性NSCLC患者，接受布格替尼诱导治疗8周，随后进行放射治疗和（或）手术的LCT治疗。4纳入的34例患者中，82%的患者存在3个以上的肿瘤病灶，显示纳入患者肿瘤负荷较高，疾病负担较重。晚期ALK阳性NSCLC患者经布格替尼诱导治疗后94%（32/34）患者可接受LCT，LCT方式包括放疗（n=27）、手术（n=3）和手术+放疗（n=2）（图1）。在5例接受手术患者中，手术方式包括3例肺叶切除术、1 例亚肺叶切除术和1例肾上腺切除术。4例患者出现≥3级LCT相关不良事件（LRAE），≥3级LRAE包括4级支气管肺出血（n=1）、3级肺炎（n=1）、3级贫血（n=1）、3级恶心（n=1）、3级呕吐（n=1）和3级食管炎（n=1）。患者接受布格替尼诱导治疗8周后，疾病控制率为100%，客观缓解率（ORR）为79%（n=27）。布格替尼+LCT的1年、2年和3年PFS率分别为94%、76%和66%。相比之下，ALTA-1L研究中接受布格替尼治疗组12周内未进展患者的1年、2年和3年PFS率分别为80%、56%和47%4卓越护脑，助力持久颅内保护
医脉通：ALK被誉为钻石突变，对于罹患NSCLC的患者来说是不幸中的万幸。而脑转移患者作为高发且预后较差的人群，如何兼顾颅内的强效控制和安全性管理成为临床关注热点。请您结合临床经验分享一下布格替尼对于这部分患者的获益如何？近年来，ALK-TKIs领域经历了持续革新与飞速发展，为ALK阳性NSCLC患者提供了更为多样化的治疗选择。赵伟新教授指出，对于晚期ALK阳性NSCLC患者而言，初诊脑转移发生率高，预后较差，是临床治疗难点5。结合ALK阳性NSCLC患者特点，选用高效缩瘤的ALK-TKI能够迅速减轻肿瘤负荷，有效抑制疾病进展，为患者带来显著生存优势。尤其对于基线脑转移患者，新一代ALK-TKIs展现出更为卓越的疗效。对于晚期ALK阳性NSCLC基线脑转移患者，Meta分析显示布格替尼颅内缩瘤效果（颅内ORR）排名位列第一6。III期ALTA-1L研究中，布格替尼降低基线脑转移患者疾病进展或死亡风险75%，脑转移患者4年OS率高达71%(图2)3。布格替尼可为意向治疗（ITT）人群提供近4年持久脑保护，中位颅内PFS达44.1个月73，为脑转移患者提供了兼顾疗效与安全性的治疗选择。超长生存，一线优选全程*护航
随着ALK阳性NSCLC慢病化进程的不断突破，布格替尼正引领着我们迈入一个全新的高质量长生存时代。ALTA-1L长期随访真实世界研究的惊艳数据，再次证明了布格替尼在晚期ALK阳性NSCLC全程*管理方面的卓越表现。
医脉通：各ALK-TKIs的耐药机制不同，从耐药机制出发合理序贯成为优化方向。能否请您谈谈对于晚期ALK阳性NSCLC患者，从一线到后线的全程管理应如何考量？从一线到后线的全程管理角度出发，明确耐药机制是指导后续治疗策略的关键。新一代ALK-TKIs治疗后的耐药突变多为ALK依赖性突变8。洛拉替尼治疗后的耐药突变则多为非ALK依赖性突变（如旁路激活或复合突变）9,10。因此，在制定全程管理方案时，必须考虑到后线治疗的选择，确保患者在耐药发生后仍有药可医。2024年ELCC大会公布了ALTA-1L长期随访真实世界研究结果11，布格替尼耐药后75%患者序贯ALK-TKIs。布格替尼耐药序贯洛拉替尼的真实世界全程中位PFS2为74.7个月（图3）。2024年WCLC大会显示，ALTA-1L长期随访真实世界研究中布格替尼一线缓解组序贯ALK-TKIs全程中位PFS2达68.8个月12。布格替尼一线治疗序贯ALK-TKIs治疗模式，为患者赢取长期生存获益。优享人生，高质生存经济可及
医脉通：ALK-TKIs的治疗选择日趋丰富，患者治疗需求也在日益提升，您如何看待布格替尼对长期治疗和减轻患者用药负担带来的改变？陈思宇教授强调，在当前慢病化时代下，长期治疗的安全性和用药经济性的关注度不断提升。患者对治疗相关不良反应的耐受性是提高治疗依从性的关键，这对于确保长期用药的持续性至关重要。经济性考量则聚焦于药物是否纳入医疗保障体系，旨在提高治疗方案的可及性，惠及更广泛的患者群体。
不良事件的不耐受性已成为长期治疗过程中不可忽视的严峻挑战。当患者无法耐受药物的副作用时，往往需要调整剂量或中断治疗，从而影响足剂量足疗程，进一步影响长期获益。III期ALTA-1L研究显示：布格替尼安全性可控，大部分患者无症状表现3，其良好的耐受性有助于患者足剂量足疗程用药。布格替尼是首个（截止2025年5月23日）较克唑替尼健康相关生活质量（HRQOL）有显著差异的ALK-TKI，实现生活质量的多维度改善。布格替尼显著延迟HRQOL至恶化时间超过18个月，且持久改善生活质量（图4）3,13赵伟新教授表示，如今ALK阳性NSCLC已进入慢病管理时代，治疗选择也在日趋丰富。布格替尼在兼顾安全性和经济性方面也展现了其独特优势，为减轻患者治疗负担提供可能。
小 结
近年来，ALK阳性NSCLC的慢病化管理取得了显著进展，治疗目标已从追求全程治疗的长期生存，逐步扩展到强效缩瘤开拓更多治疗机会，进一步兼顾安全性与生活质量的改善。以期实现全程治疗模式下的一线优选与合理序贯，强效缩瘤引导下的联合局部巩固治疗探索，提高治疗依从性且惠及广大患者人群，最终铺就一条“高质量长生存”之路，迈向更加美好的未来！
*全程：晚期ALK阳性NSCLC患者
专家简介
- 赵伟新 教授 -
复旦大学附属肿瘤医院主任医师
CSCO血管靶向治疗专家委员会常委
中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会常委
中国医药教育协会肿瘤免疫治疗专业委员会委员
上海市抗癌协会肺癌分子靶向和免疫治疗专业委员会委员
上海市抗癌协会脑转移瘤专委会委员
中国研究型医院学会分子肿瘤与免疫治疗专业委员会委员
国家肿瘤微创治疗产业技术创新战略联盟立体定向放疗专业委员会委员
- 陈思宇 教授 -
上海交通大学医学院附属新华医院肿瘤科副主任，主任医师，博士生导师
上海交通大学医学院新百人计划-临床医学“研究型医师”
中国药理学会肿瘤药理专业委员会委员
中国抗癌协会（CACA）指南认证专家
整合肿瘤肾脏病学专委会常务委员
中国抗癌协会抗癌药物专委会委员、胃癌专委会委员
上海市医学会肿瘤专科分会委员、肿瘤靶分子专委会委员
上海市中西医结合学会肿瘤专委会常务委员
上海市医师协会肿瘤科医师分会委员、肿瘤精准诊疗专委会委员
上海市抗癌协会抗肿瘤药物安全管理专委员副主任委员、肿瘤生物治疗专委会常委、疑难肿瘤专委会常委、传统医学专委会常委、癌症康复与姑息治疗专委会委员
中国医药教育协会肿瘤精准诊疗专委会委员
上海市社会医疗机构协会肿瘤学分会常务委员
美国临床肿瘤学会（ASCO）会员；美国癌症研究会（AACR）会员
欧洲肿瘤内科学会（ESMO）会员；国际胃癌学会（IGCA）会员
国际肺癌研究协会（IASLC）会员；亚洲肿瘤学会（AOS）会员
国家自然科学基金评审专家；中国博士后基金评审专家
教育部高校博士点专项科研基金评审专家；国家科技专家库专家
上海市卫生系统高级专业技术任职资格评审委员会肿瘤学组专家
上海市科委基金评审专家；上海市中医药基金评审专家
河南省、河北省、济南市科技计划项目评审专家；多种国际期刊编委
主持国家自然科学基金4项，发起IIT研究2项，获得国家发明专利授权4项
参考文献：
1. 2024 ASCO Abstract 8518
2. ASCO 2022 9072.
3. Camidge DR, et al. J Thorac Oncol. 2021 Dec;16(12)2091-2108.
4. Yasir Y Elamin, et al. 2023 WCLC. OA22.04.
5. Tan AC, et al. Int J Mol Sci. 2020 Feb 19;21(4):1416.
6. Zhao B, et al. Pharmacol Res. 2021;174:105931.
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9. Solomon BJ, et al. J Clin Oncol. 2024 May 31:JCO2400581.
10. Yoda S, et al. Cancer Discov. 2018 Jun;8(6):714-729.
11. 2024 ELCC. 38P.
12. 2024 WCLC 5010.
13. 2020 ESMO. 1305P.
审校：Squid
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来源：医脉通肿瘤科
