摘要：胺类化合物是化学和医药领域中一类极为重要的有机分子，因其在药物、农用化学品、材料和催化剂等众多领域中具有广泛的应用价值而备受关注。特别是中等大小的环状胺（8–11元环）和大环胺（超过12元环）由于其独特的分子构象，兼具柔性与刚性，在药物设计中表现出优异的生物活

胺类化合物是化学和医药领域中一类极为重要的有机分子，因其在药物、农用化学品、材料和催化剂等众多领域中具有广泛的应用价值而备受关注。特别是中等大小的环状胺（8–11元环）和大环胺（超过12元环）由于其独特的分子构象，兼具柔性与刚性，在药物设计中表现出优异的生物活性和良好的稳定性，因而成为新药开发的重要靶点。与传统的小环胺材料相比，中大环胺不仅能提供更强的生物靶向结合能力，还能提高分子的代谢稳定性和药物的持久性。然而，这类中大环胺的合成面临诸多挑战，尤其是传统的环化和环加成方法常因动力学和热力学障碍，如熵损失和跨环张力，导致产率低且工艺复杂，限制了其大规模制备和应用。

成果简介

在此，南开大学王晓晨团队在Nature Chemistry期刊上发表了题为“Modular alkyl growth in amines via the selective insertion of alkynes into C–C bonds”的最新论文。

该团队基于硼烷催化体系，设计并实现了一种创新的利用亲电炔烃插入实现环胺C–C键功能化的环扩张方法。通过这一策略，研究人员成功将胺中的C–H官能化过程转化为更具挑战性的C–C键官能化，实现了环状胺的环扩张及非环胺的链增长。该方法无需预先引入活化或离去基团，显著简化了合成步骤，拓展了中等大小和大环胺的可及化学空间，能够高效合成7至15元环胺。此外，该方法还展现出对复杂药物分子的高度适用性，成功实现了11种含胺药物的后期功能化，表现出良好的选择性和兼容性。

通过合理设计反应条件，结合亲电炔烃与胺中形成的烯胺中间体的高效捕获，该团队显著提高了反应的效率和选择性，避免了副反应的发生。实验结果表明，该催化体系不仅实现了结构多样的环胺合成，还为非环胺的链延伸提供了新的思路，为中大环胺的合成和药物分子修饰提供了强有力的工具和理论支持，具有广阔的应用前景和发展潜力。

研究亮点

（1）实验首次实现了亲电炔烃插入胺类C–C键的硼烷催化反应，得到了7–15元中等及大环胺结构产物，以及链增长的非环胺衍生物。该反应不仅突破了传统胺类C–H键官能化的局限性，也填补了未官能化环状胺C–C键直接转化的研究空白，具备高度区域与官能团耐受性。

（2）实验通过构建硼烷–胺–亚胺/烯胺三组分动态平衡体系，结合高亲电性的炔烃实现了对微量烯胺的有效捕获，诱导生成环丁烯中间体并通过电环开裂完成C–C键断裂与环扩张。

1. 首次将C–H键活化策略成功拓展为C–C键官能化路径，实现了对未预官能化的胺类分子的高效结构改造。

2. 可合成目前市售稀缺、价格高昂的8–15元环胺类分子，其中10元环和11元环结构价格下降超过千倍。

3. 此策略还可应用于链状胺，实现链增长，为分子结构模块化调控提供新路径。

4. 实验进一步在11种含胺药物或药物衍生物中验证该方法的后期修饰能力，显示出良好的官能团兼容性和应用潜力。

图文解读

图1 | 中等大小的环胺和大环胺合成方法的发展

图2 | 无环胺的扩链

图3 | 合成应用

总结展望

本研究突破了长期以来胺类化合物C–C键惰性难断的瓶颈，首次实现了在无离去基团和无预活化条件下对普通三级胺的高选择性C–C键功能化。这不仅扩展了传统C–H键官能化策略的边界，更提供了一种从小环至中、大环胺的高效构建新路径，尤其适用于难以合成的中等大小环和大环胺结构。

通过引入亲电炔烃和巧妙利用烯胺中间体的反应活性，该方法具备良好的模块化和迭代扩展能力，为药物骨架的快速改造与后期修饰提供了精准且兼容性强的技术手段。该策略的提出推动了有机合成中从碳–氢功能化向碳–碳功能化的机制演进，为未来复杂胺类分子的合成设计提供了新的思路和理论依据。

文献信息

Zhou, XY., Liu, L., Lyu, H. et al. Modular alkyl growth in amines via the selective insertion of alkynes into C–C bonds. Nat. Chem. (2025). https://doi.org/10.1038/s41557-025-01849-1

来源：MS杨站长