文献解读：移植前免疫检查点抑制剂的使用对肝细胞癌移植后结果的影响

摘要：原发性肝癌是全球第三大肿瘤致死病因，其中肝细胞癌（HCC）占75%至85%[1]。目前肝移植因其治愈性而成为早期HCC患者的首选治疗方法，但大多数患者确诊时已为中期或晚期，初次就诊时已不适合接受肝移植，需要通过局部或系统治疗缩瘤降期后才可能接受肝移植治疗

原发性肝癌是全球第三大肿瘤致死病因，其中肝细胞癌（HCC）占 75% 至 85%[1]。目前肝移植因其治愈性而成为早期 HCC 患者的首选治疗方法，但大多数患者确诊时已为中期或晚期，初次就诊时已不适合接受肝移植，需要通过局部或系统治疗缩瘤降期后才可能接受肝移植治疗[2]。在过去十年中，免疫检查点抑制剂（ICI）因其显著的生存获益已成为晚期 HCC 的一线治疗方案。虽然未来 ICI 治疗在 HCC 患者治疗中的应用会越来越广泛，但临床仍担心在肝移植前使用 ICI 会增加移植排斥的风险，认为最后一次使用 ICI 和肝移植之间的间隔时间（ICI 洗脱期）、ICI 治疗周期以及肿瘤负荷等其他因素都可能影响肝移植排斥或 HCC 复发的可能性[3,4]。为了能够总结目前肝移植前使用 ICI 对移植后结果（包括移植排斥和 HCC 复发）影响，这一研究[5]进行了系统综述和个体患者数据荟萃分析。研究介绍1研究设计：

该研究检索了 2023 年 9 月 9 日前 PubMed、Web of Science（所有版本的核心合集及 ProQuest ™学位论文与论文引文数据库）、Scopus。纳入了所有在肝移植前在 HCC 患者中使用过 ICI 的研究类型，评估了包括移植排斥反应发生率、排斥反应治疗结果（完全恢复、移植物丢失、死亡）、总生存状态（存活或死亡）、HCC 复发率以及移植体病理学发现在内的结局指标，并进行了 Cox 回归分析，以确定移植排斥反应的风险因素。报告中排除了非 HCC 肝癌、仅在肝移植后使用 ICI 以及未进行肝移植即使用 ICI 的研究，未提供移植排斥反应独立病史（IPD）的研究也被排除。

纳入病例主要来自美国（42 例，46.2%）和中国（34 例，37.4%）。纳入患者的中位年龄为 61 岁，81.2% 的病例为男性。最常见的肝病病因是病毒性肝炎（77.5%）。在有数据的病例中，大多数在开始 ICI 治疗前不符合米兰标准（64 例，81.0%）的患者被归类为巴塞罗那临床肝癌分期(BCLC）B（35 例，45.5%）。

2研究结果：

在91 例符合条件的患者中，中位随访时间为 1.9 年，其中 24 例（26.4%）患者发生同种异体移植排斥反应（大部分为轻度排斥反应），9 例（9.9%）患者发生 HCC 复发，9 例（9.9%）死亡。年龄（每十年 aHR： 0.72，95% CI：0.53~0.99，P=0.044）和 ICI 洗脱时间（每一周 aHR：0.92，95% CI：0.86~0.99，P=0.022）与同种异体移植排斥反应相关。

同种异体移植排斥概率 ≤ 20% 的患者，中位洗脱期为 94 天，同种异体移植排斥概率 ≤ 30% 的患者中位洗脱期为 72 天。有无同种异体移植排斥反应的病例总生存期无差异（对数秩检验，P = 0.2）。HCC 复发患者的 ICI 周期中位数少于未复发患者（4.0 vs.8.0；P = 0.025）。复发患者 ICI 后符合米兰标准的患者比例低于未复发患者（16.7% vs. 65.3%，P = 0.032）。

延长洗脱期，肝移植前接受 ICI 治疗患者预后可控
近年来 HCC 治疗取得突破性进展，以 ICI 为代表的药物异军突起，已成为肝癌转化和辅助治疗的主要选择之一，同时也被广泛应用于肝癌肝移植术前的降期治疗。从机制上来看，ICI 可以增强细胞介导免疫并改善抗原识别，从而增强抗肿瘤反应。然而，其抗肿瘤活性带来的潜在益处也可能导致与免疫激活相关的各种不良事件，包括同种异体移植排斥反应[6]，这是肝移植前使用 ICI 的主要问题之一。

在这一研究中，综合考虑所有 ICI 方案和类别后，ICI 洗脱期被证明是影响同种异体移植排斥的重要因素。但该研究样本量有限，无法进行具有足够功效的亚组分析，因此无法计算每个 ICI 类别和方案的洗脱时间。未来的项目还应研究 ICI 亚型对肝移植后同种异体移植排斥的影响。

此外，该研究还注意到，与未复发病例相比，HCC 复发病例的 ICI 治疗周期数明显较少，并且观察到大多数 HCC 复发发生在完成 ICI 后不符合米兰标准的患者中，这提示完成 ICI 后将肿瘤负荷达到米兰标准似乎是降低 HCC 复发风险的有效方法。

虽然这一研究结果强调了年龄和 ICI 洗脱期在同种异体移植排斥中的重要性，并表明 ICI 周期和 ICI 完成后的肿瘤负荷对 HCC 复发的潜在影响，但这些结果以及许多其他考虑因素值得验证并纳入未来的研究。必须根据甲胎蛋白（AFP）水平、BCLC 分类和 HCC 病因等具体特征确定哪些患者在肝移植前阶段从 ICI 中获益最多，以确定启动 ICI 的最佳时机以及将其与其他治疗（如 LRT）结合起来以降期的方案。目前也已有很多研究在进行这一类探索。

小结总的来说，在肝移植前接受 ICI 治疗的患者，其肝移植后的预后仍旧可控。ICI 洗脱期可能是降低同种异体移植排斥风险的一个可调整因素，维持至少 3 个月的洗脱期似乎是合理的。这些数据强调了开展大规模多中心研究的必要性，以提供强有力的证据支持 ICI 对肝细胞癌患者的有效性和安全性，尤其是在降期或过渡到肝移植的背景下。

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参考文献

[1]Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin 2021;71:209–249.

[2]Matevish L, Patel MS, Vagefi PA. Downstaging techniques for hepatocellular carcinoma in candidates awaiting liver transplantation. Surg Clin North America 2023;104(1):145–162.

[3]Kuo FC, Chen CY, Lin NC, et al. Optimizing the safe washout period for liver transplantation following immune checkpoint inhibitors with atezolizumab, nivolumab, or pembrolizumab. Transpl Proc 2023;55:878---883.

[4]Tran NH, Muñoz S, Thompson S, et al. Hepatocellular carcinoma downstaging for liver transplantation in the era of systemic combined therapy with anti-VEGF/TKI and immunotherapy. Hepatology 2022;76:1203–1218.

[5]Rezaee-Zavareh MS, Yeo YH, Wang T, et al. Impact of pre-transplant immune checkpoint inhibitor use on post-transplant outcomes in HCC: A systematic review and individual patient data meta-analysis.J Hepatol. 2025;82(1):107-119.

[6]Aby ES, Lake JR. Immune Checkpoint Inhibitor Therapy Before Liver Transplantation-Case and Literature Review.Transplant Direct. 2022;8(4):e1304.