干细胞疗法在帕金森病及其他疾病中取得进展

摘要：图片来源：Denis Pobytov / DigitalVision Vectors / Getty在纽约市 COVID-19 封锁的高峰期，一小群帕金森病患者来到纪念斯隆凯特琳癌症中心进行一项实验性神经外科手术：植入由人类胚胎干细胞生长的产生多巴胺的神经元。

在美国和日本使用干细胞治疗帕金森病的里程碑式试验标志着神经退行性疾病细胞疗法的转折点。针对阿尔茨海默病和肌萎缩侧索硬化症的类似方法也显示出前景的早期迹象。

图片来源：Denis Pobytov / DigitalVision Vectors / Getty在纽约市 COVID-19 封锁的高峰期，一小群帕金森病患者来到纪念斯隆凯特琳癌症中心进行一项实验性神经外科手术：植入由人类胚胎干细胞生长的产生多巴胺的神经元。现在，该试验背后的研究人员公布了该 1 期研究的结果，表明移植的细胞存活下来，释放了多巴胺并且耐受性良好1.一些参与者甚至经历了明显的震颤减轻。这些发现令人鼓舞，以至于美国食品和药物管理局授予该计划作为再生医学先进疗法的特殊地位和快速通道称号，使该团队能够直接进入 3 期试验。纪念斯隆凯特琳癌症中心的干细胞生物学家 Lorenz Studer 说，他与同事 Viviane Tabar 共同领导了该项目，他花了 20 多年时间才走到这一步。“安全性方面的结果和我们能了解的疗效看起来都非常有希望。所以我们在这个阶段真的不能希望更好。这项试验由总部位于马萨诸塞州剑桥市的生物技术公司 BlueRock Therapeutics 赞助，Studer 和 Tabar 是该公司的科学联合创始人，标志着寻求神经退行性疾病再生疗法的重要转折点，该领域长期以来受到传统药物限制的阻碍。干细胞疗法有可能替代或保护垂死的神经元，并阻止毁灭性神经系统疾病的进展。但是，将此类疗法引入临床的研究人员面临着许多复杂性。帕金森病的进展Studer 和 Tabar 的团队并不是唯一一个在帕金森病中发现干细胞移植成功的团队。在日本，研究人员完成了一项 1/2 期试验，发表在《自然》杂志上2，这次使用成体供体细胞恢复到多能状态（诱导多能细胞），然后被诱导成为神经祖细胞。在为期 2 年的研究过程中，该团队在京都大学医院接受治疗的 7 名患者中没有观察到重大安全问题，一些参与者的帕金森病症状有所改善。其他小组，包括瑞典隆德的 Malin Parmar 领导的团队，也在准备帕金森病干细胞治疗的初步试验结果。Tabar 说，通过 GForce-PD 联盟协调的国际合作正在帮助该油田更快、更安全地进行。Tabar 解释说，在脑部疾病中，帕金森病被广泛认为是干细胞治疗的“典型代表”。那是因为它涉及单一的、特征明确的神经元类型的丢失。“如果我们能做到这一点，它就为解决更复杂的情况打开了大门，”她补充道。该团队即将进行的 3 期试验将包括 102 名参与者，主要终点着眼于 78 周内患者运动症状的改善情况，并将包括假手术作为对照。尽管如此，即使在帕金森病中，挑战仍然存在，加利福尼亚州洛杉矶 Cedars-Sinai 医疗中心的神经科学家 Clive Svendsen 解释说。在这种疾病中，丢失的多巴胺神经元位于脑干中，并一直投射到纹状体。因此，将干细胞疗法注射到纹状体并不能完全恢复神经回路。“如果多巴胺神经元没有正确地进入回路，或者它们发射过多，你可能会有所谓的失控运动障碍——移植引起的异常运动，”Svendsen 说。然而，Studer 说，在他们在纪念斯隆凯特琳癌症中心的试验中没有证据表明运动障碍或其他严重的副作用。重建大脑尽管帕金森病目前是人们关注的焦点，但干细胞疗法在一系列神经系统疾病中也显示出前景。例如，Svendsen 正在肌萎缩侧索硬化症患者中测试干细胞疗法，这是一种会破坏运动神经元并导致瘫痪的进行性疾病。他的团队使用人类神经祖细胞产生分泌神经保护性生长因子的星形胶质细胞。他不是在更换神经元，而是在帮助幸存的神经元活得更久。一项针对脊髓的早期试验显示，接受治疗的身体一侧的进展适度减慢3.目前正在进行一项针对运动皮层的 1/2a 期试验。其他小组，例如意大利东皮埃蒙特大学的神经学家 Letizia Mazzini 的小组，也在推进干细胞在肌萎缩侧索硬化症中的研究。她的团队正在准备胎儿神经细胞移植的 2 期试验，以多发性硬化症中测试的方案为基础。对于阿尔茨海默病，总部位于迈阿密的生物技术公司 Longeveron 正在开发 laromestrocel，这是一种间充质干细胞疗法——源自骨髓的细胞，可以分化成各种细胞类型。其对 49 名患者进行的为期 39 周的 2a 期试验的结果显示，脑萎缩减少，尤其是海马体和颞叶，并且单次注射后炎症减轻的迹象。“在样本量小和相对简短的试验下看到如此令人信服的数据，真是令人惊讶，”该公司的首席科学官 Joshua Hare 说4.美国食品药品监督管理局已授予 laromestrocel 作为再生医学先进疗法的地位，使该公司能够进行简化的 2b/3 期试验。在其他地方，针对癫痫、黄斑变性和脊髓损伤的干细胞试验正在取得进展。例如，加利福尼亚州旧金山的生物技术公司 Neurona Therapeutics 表示，它计划进行一项 3 期研究以测试 NRTX-100，这是一种源自人类多能干细胞的再生疗法，可将分泌 GABA 的神经元输送到大脑以减少癫痫发作，用于治疗耐药性癫痫。1/2 期结果显示，80% 的参与者报告在接受低剂量 NRTX-100 后 7-12 个月的癫痫发作减少了 75% 以上。哪些细胞效果最好？研究人员正在探索各种干细胞策略的优缺点。胚胎干细胞可以发育成所有细胞类型，但这些引起了对胚胎破坏的伦理担忧。间充质干细胞，例如 Longeveron 使用的干细胞，因其免疫调节和抗炎特性而受到重视。Hare 说，它们可以来自一个供体，并在许多患者中使用，而不会触发免疫反应。马萨诸塞州波士顿麻省总医院布莱根基因和细胞治疗研究所所长 Roger Hajjar 说，诱导多能细胞的优势在于它们的用途非常广泛。“他们的灵活性是一个巨大的优势。”但它也带来了更高的不可预测的免疫反应风险。因此，诱导多能细胞通常需要更复杂的制造和安全方案。“目前尚不清楚它们是否能够正确整合到大脑回路中，或解决神经退行性疾病的炎症和血管功能障碍成分，”Hare 补充道。等待的游戏神经干细胞移植的另一个主要挑战是时间。移植的干细胞可能需要数年时间才能成熟和整合。然而，许多临床试验的随访期长达 2 年，这可能太短，无法捕捉到全部效果。然后是永久性的问题。Svendsen 说，如果药丸有副作用，你可以停止服用。但是，一旦干细胞被植入，它们就会终生受益。干细胞移植的不可逆性引发了围绕知情同意和试验后监测的伦理问题。他警告说，如果赞助公司倒闭，或者政府停止资助研究项目，试验参与者仍将带着活体移植物四处走动，并且可能不会得到适当的随访。成本和访问也是即将出现的主要问题。干细胞疗法并不便宜。但是，如果它们从单剂量或有限剂量中提供持久的好处，它们最终可能会证明具有成本效益，Rash 说。他补充说，扩大生产规模是另一个挑战。这不仅关乎科学，还关乎将提供神经干细胞疗法的系统。尽管存在复杂性，研究人员仍然保持谨慎乐观。Svendsen 说，基因编辑的进展，例如 CRISPR 修饰的诱导多能细胞，这些细胞更具弹性或不太可能触发免疫系统的排斥反应，已经在探索中。Mazzini 指出，自动化单元制造的进步使扩大生产规模变得更加容易。与此同时，她补充说，人工智能开始在整个管道中发挥作用，从优化细胞生产到分析临床试验数据。随着行业参与度的增加，以及干细胞疗法对神经系统疾病的广泛接受，预计这些发展将在未来几年加速进步。几十年前开始的雄心勃勃的想法正在逐渐接近临床现实。尽管还有很长的路要走，但最近的临床试验表明，修复大脑这个最复杂的器官是可行的。“我认为这将打开一个完整的世界，我们将看到更多令人兴奋的科学成果，”Tabar 说。Natalie Healey，自由撰稿人，英国伦敦。