摘要：方法：我们对 2016 年至 2018 年间在南加州两家医院系统中被诊断为 I 期中高危子宫内膜样子宫内膜癌的女性进行了回顾性图表审查。我们收集了人口统计信息、错配修复状态、病理报告和复发时间。

错配修复（MMR）状态对中高危子宫内膜癌复发的影响

背景： 约25%的子宫内膜癌存在错配修复（dMMR）缺陷。这种分子畸变对于中高危（HIR）子宫内膜癌患者的临床影响尚不明确。

方法： 我们对 2016 年至 2018 年间在南加州两家医院系统中被诊断为 I 期中高危子宫内膜样子宫内膜癌的女性进行了回顾性图表审查。我们收集了人口统计信息、错配修复状态、病理报告和复发时间。

结果： 244例患者符合纳入标准，其中86例（35%）为dMMR。与pMMR EC队列相比，dMMR患者淋巴血管间隙侵犯的相对风险较高（相对风险1.63，95%置信区间1.26-2.10，p值0.0002），但深部肌层侵犯的可能性较低（相对风险0.81，95%置信区间0.66-0.99，p值0.047）。不同MMR状态的复发率和复发时间无差异。

结论： 在这项大型、多机构队列研究中，I 期 HIR dMMR 和 pMMR 子宫内膜样子宫内膜癌人群在复发率或其他癌症相关结果方面没有发现显著差异。

亮点

•我们发现 I 期 dMMR 和 pMMR 子宫内膜癌人群的复发率之间没有显著差异。

•dMMR 肿瘤与深部肌层侵犯风险降低以及淋巴血管间隙侵犯风险增加相关。

•我们的发现与之前发表的数据不同，这可能是由于我们的患者群体的多样性造成的。

简介

子宫内膜癌是美国最常见的妇科癌症，预计 2024 年将新增 67,880 例病例，死亡 13,250 例 。大多数子宫内膜癌病例在诊断时局限于子宫。虽然早期子宫内膜癌患者通常预后良好，但部分患者可从额外治疗中获益，以降低疾病复发风险 。

先前的临床试验已确定了一些风险因素，可指导哪些早期患者通过辅助放疗可能获得更好的局部控制。这类患者被称为“中高危”，包括年龄较大、子宫内膜样肿瘤级别较高、深肌层浸润以及存在淋巴管间隙浸润的患者。

自 2006 年以来，建议所有新诊断的子宫内膜癌患者接受免疫组织化学错配修复 (MMR) 检测 。约 25% 的子宫内膜癌存在错配修复系统 (dMMR) 缺陷。在错配修复缺陷的患者中，70%–80% 是表观遗传 MLH1 启动子甲基化的结果 。NRG Oncology GOG 210 研究发现，MMR 缺陷与更具侵袭性的肿瘤特征相关，包括更高级别和更频繁的淋巴血管间隙侵犯 。此外，有研究表明，MMR 缺陷患者的无进展生存期可能更差。Backes 等人研究了 dMMR 对临床结果的影响，显示中高风险 dMMR 子宫内膜癌患者的复发率更高 。重要的是，目前，错配修复状态不能独立地为中高风险人群提供辅助治疗建议，包括放射治疗。

虽然针对早期子宫内膜癌中错配修复缺陷的疗效尚不明确，但晚期和复发性子宫内膜癌患者的治疗策略已取得进展。Keynote-158 试验促使 PD-1 抑制剂派姆单抗（pembrolizumab）获得了与疾病部位无关的批准，用于治疗复发性 dMMR 肿瘤 。目前，美国 FDA 已批准三种免疫检查点抑制剂（durvalumab、pembrolizumab 和 dostarlimab）用于治疗错配修复缺陷的晚期或复发性子宫内膜癌 。 NRG-GY018、RUBY（GOG-3031、ENGOT-EN6-NSGO）和 DUO-E 研究（GOG-3041、ENGOT-EN-10）均表明，对于晚期或复发性子宫内膜癌患者，接受联合化疗和免疫检查点抑制治疗的患者的中位无进展生存期有所改善。这种获益在 dMMR 人群中更为显著。包括标准化疗联合帕博利珠单抗和标准化疗联合多司他单抗在内的联合方案现已获得美国 FDA 批准，可用于治疗晚期或复发性子宫内膜癌，无论 MMR 状态如何。

中高危早期子宫内膜癌患者的治疗仍是一个活跃的临床研究领域。我们仍在等待NRG-GY020 ( NCT04214067 ) 的结果。该研究已完成患者招募，目前正在研究放疗后联合帕博利珠单抗治疗I期中高危和II期dMMR子宫内膜样子宫内膜癌的效果。与此同时，继续研究该患者群体的肿瘤学结局和治疗策略至关重要。本研究旨在探讨MMR缺陷（通过基因突变或MLH1启动子甲基化）对中高危子宫内膜癌患者临床结局的临床影响。

讨论

本研究旨在描述在RRSO确诊为HGSC的无症状BRCA1/2 GPV携带者的长期预后。本研究纳入了28例RRSO标本中存在HGSC的无症状BRCA1/2 GPV携带者，大多数肿瘤在早期发现，且大多数女性生存率良好，10年总生存率为82%。然而，在中位随访时间13.5年后，28例女性中有9例出现复发。中位复发时间为6.9年，复发时间范围广泛，为0.8至9.2年。

已有多项研究分析了在 RRSO 诊断为“卵巢癌”的BRCA1/2 GPV 携带者的生存情况。Cowan 等人报道，在 RRSO 随访期间“偶然发现” HGSC 的 26 名无症状BRCA1/2 GPV 携带者中，五年 DFS 为 72%，五年 DSS 为 96%，中位随访期为 5.6 年。在他们的研究中，所有 26 名患者均接受了完整的手术分期。Kotsopolous 等人报道，在 RRSO 随访期间，52 名患有癌症的BRCA1/2 GPV 携带者的 10 年 OS 为 74%。然而，他们的研究并未提供有关肿瘤组织学、术前筛查、手术分期、疾病分期和复发的详细信息。在 Powell 等人的另一项研究中，RRSO 报告称，对于 15 名患有“未被怀疑的浸润性肿瘤”的BRCA1/2 GPV 携带者，在中位 7.3 年的随访后，复发率为 47% 。然而，有症状的女性并没有被明确排除在外。因此，他们的研究与我们的研究并不完全具有可比性。总的来说，由于随访时间相当短，且先前研究缺乏详细信息，因此很难直接比较我们的结果和它们的结果。然而，我们关于生存的结果与 Cowan 等人和 Kotsopolous 等人的研究结果大致相当。我们推测，我们研究中大多数女性的相对良好的生存率是由于大量女性对早期疾病进行了正确的分期，再加上精心选择了无症状的BRCA1/2 GPV 携带者。此外，随着过去 10 年 PARP 抑制剂的引入，HGSC 的治疗逐渐改善，尤其是在BRCA突变患者中，这或许可以提供另一种解释。

尽管如此，我们研究中的 28 名女性中有 9 名出现了复发，有些女性是在初次诊断多年后复发的。我们对早期 HGSC 女性的复发率为 32%，这与其他研究对早期 HGSC 女性的观察结果相似 。我们的结果表明，即使是早期疾病的女性也有复发的风险。尤其是早期 HGSC 女性的晚期复发，强烈表明肿瘤细胞可能在疾病早期就已脱落并播散至整个腹腔，即使肿瘤似乎局限于输卵管。虽然很难确定这些细胞的来源，但可以假设这些脱落的 HGSC 肿瘤细胞在手术后仍留在腹腔内。这些细胞最终可能导致腹腔复发，就像有人建议在诊断为孤立性 STIC 后发生 HGSC 的致癌作用一样。

此外，我们观察到，在我们的研究中，早期和晚期 HGSC 患者的复发率并无差异，分别为 33% 和 40%。相比之下，Cowan 等人描述的复发率明显较低，在总共 18 名早期 HGSC 女性患者中为 11%，而 8 名晚期患者的复发率为 75%。Cowan 等人的研究与我们研究中早期 HGSC 女性患者的复发率存在差异，这可能是因为两项研究的样本量都较小，这会导致结果差异很大。另一个解释可能是，与 Cowan 等人的研究相比，我们的研究中早期患者接受化疗的比例较低（47% 对比 89%）。根据荷兰指南，从完全分期的 FIGO IIb 期及以上患者开始需要进行辅助化疗，因为没有强有力的证据表明在完成手术分期后，FIGO I 期患者接受辅助化疗可以提高生存率。此外，Cowan 等人的研究中随访时间明显较短，这也许可以解释复发率的差异。由于我们证明 RRSO 的 HGSC 女性在初次诊断多年后可能会复发，因此可以假设 Cowan 等人的随访时间太短，无法检测到其研究人群中的所有复发。我们还观察到携带BRCA2 GPV 与更高的复发风险相关，但这很可能是因为本研究中纳入的BRCA2 GPV 携带者数量较少。

在 RRSO 时患有 HGSC 的 28 名女性中，86% 在达到推荐年龄后接受了 RRSO。这强调了及时进行 RRSO 对于预防BRCA1/2 GPV 携带者的 HGSC 至关重要。这与及时进行 DNA 检测密切相关，我们也强调了其重要性。近年来，已做出许多努力来改进BRCA1/2 GPV 检测，例如为所有患有卵巢癌的女性提供检测并实施体细胞BRCA1/2 PV 的肿瘤检测。此外，已经发现了基因BRCA1/2检测的障碍，但仍需采取更多行动来进一步提高 BRCA1/2 GPV 的早期检测能力，以便及时采取预防措施。

我们研究的主要优势在于其长期随访，据我们所知，这是迄今为止在RRSO确诊患有高级别鳞状细胞癌（HGSC）的无症状BRCA1/2 GPV携带者中随访时间最长的研究。我们研究的另一个优势在于，它完整详细地描述了RRSO中规模最大的BRCA1/2 GPV携带者HGSC病例系列之一的临床数据。

我们的研究也存在一些局限性。样本量限制我们只能进行描述性数据分析，无法得出明确的结论。样本量低的原因是，在庞大的无症状BRCA1/2 GPV人群中，RRSO时HGSC的患病率较低，导致在RRSO时识别出的无症状HGSC女性数量相对较少。此外，我们研究的回顾性也可能影响了我们的结果。此外，在将我们的结果与已发生HGSC的女性的生存数据进行比较时，本研究中观察到的相对良好的生存率可能是领先时间偏差造成的。最后，在纳入的28名女性中，有3名女性的DNA检测日期不详。对于她们来说，无法确定RRSO是在她们BRCA1/2 GPV携带者DNA检测之前还是之后进行的。由于这可能意味着她们在接受RRSO之前就已出现症状，我们从病历中收集了术前症状的临床数据，并证实这三名女性在接受RRSO之前均无症状。其他25名在RRSO之前接受DNA检测的女性也同样如此。因此，我们假设所有RRSO都具有预防性，并且三名女性的DNA检测日期不明并未影响我们的结果。

总而言之，大多数在RRSO治疗期间出现HGSC的无症状BRCA1/2 GPV携带者均诊断为早期HGSC，因此大多数人的长期生存率较高。然而，在纳入的28名女性中，有9名出现复发，有些病例在初次诊断后超过九年。由于超过85%的女性在建议年龄后接受RRSO治疗，我们的研究结果强调了及早发现BRCA1/2 GPV并及时采取预防措施的必要性，因为对于BRCA1 GPV携带者，在35-40岁之前进行RRSO治疗，对于BRCA2 GPV携带者，在40-45岁之前进行RRSO治疗，仍然是预防BRCA1/2 GPV携带者因HGSC死亡的唯一可靠方法。

Impact of mismatch repair (MMR) status on recurrence in high intermediate risk endometrial cancer - PubMed

来源：可靠儒雅小学生一点号