2024年《Blood》十大高阅读量文章精粹

摘要：《Blood》作为血液学领域的权威期刊，在2024年发表了一系列备受瞩目的医学研究。以下精选的十大高阅读量文章，不仅涵盖了血液疾病领域的多个核心议题，还为临床实践与医学研究提供了宝贵的参考与启示。

《Blood》作为血液学领域的权威期刊，在2024年发表了一系列备受瞩目的医学研究。以下精选的十大高阅读量文章，不仅涵盖了血液疾病领域的多个核心议题，还为临床实践与医学研究提供了宝贵的参考与启示。

这些内容广泛聚焦于血液疾病的诊疗前沿，从白血病的个性化治疗建议到贫血、骨髓瘤等复杂病症的创新治疗策略，均进行了深入探讨。其中，部分针对白血病患者，提出了基于最新临床数据的诊疗指南，为医生制定个性化治疗方案提供了有力依据。同时，针对贫血与骨髓瘤等疾病的治疗，研究者们也提出了新颖的治疗思路与方法，旨在提高患者的生存质量与预后效果。此外，新兴疗法的安全性分析也是一大亮点。随着医学技术的不断进步，越来越多的新型疗法被应用于血液疾病的治疗中。这些研究通过对新型疗法的全面评估，为临床决策提供了科学依据，进一步推动了血液疾病治疗领域的创新发展。

成人急性淋巴细胞白血病的管理：2024年欧洲白血病网专家小组建议

欧洲白血病网络（ELN）成人急性淋巴细胞白血病工作组的专家们发现，从诊断到后续治疗阶段，成人急性淋巴细胞白血病（ALL）的管理缺乏相应指导。为此，该小组制定共识建议，旨在填补这一空白，为临床医生在成人ALL的治疗过程中提供全面、科学的指导，帮助他们做出更合理的诊疗决策。

文章指出，ALL适当管理的基础在于全面诊断工具的应用，以及包括持续监测MRD在内的预后因素的识别。未来几年，将明显看到新型单克隆抗体和细胞疗法在一线治疗中的整合挑战。一线治疗将不再关注单一药物，而是关注新的组合策略、风险分层方法和治疗方法，如SCT，目标是改善高危患者的预后，同时显著降低所有年龄患者的发病率和死亡率。

CD3×CD20双特异性抗体治疗相关毒性的管理共识建议

靶向CD3和CD20的双特异性抗体（BsAb）是B细胞非霍奇金淋巴瘤患者治疗领域的一个新里程碑。这些药物在患者中展现出显著的单药活性，目前已有3种药物在多个国家获得监管批准。然而，BsAb可能会引发与T细胞活化相关的严重毒性反应，尤其是细胞因子释放综合征（CRS）。这些现成可用产品预期的广泛使用给临床应用带来挑战，也凸显了在预测、缓解和管理不良事件方面提供指导的必要性。在临床试验中，评估和治疗与BsAb疗法相关的CRS和神经毒性的指导，是以最初为嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法和其他免疫效应疗法制定的流程为蓝本，但BsAb与CAR T细胞疗法的毒性在发生时间、性质和严重程度上存在显著差异。因此，国际专家小组旨在针对CD3×CD20 BsAb相关毒性的评估和管理提供全面、基于共识的建议。

专家小组的强调了CAR T细胞疗法和双特异性抗体疗法中观察到的神经毒性之间的关键差异，这些差异对实际管理具有重要意义。特别是考虑到使用CD3×CD20双特异性抗体时，类似免疫细胞相关性脑病综合征（ICANS）的毒性发生率较低，因此对于无症状的患者，不建议普遍进行常规神经评估、脑病检测和开车限制。

专家小组还指出，在那些因合并症而难以承受或管理高级别CRS的患者中，应接受更积极的CRS早期监测与管理，在极端情况下，还需考虑替代疗法。其次，期望这些建议能成为为临床医生提供最新指导的一部分。开发和改进风险分层工具可能有助于在未来不久提出更具体的监测和管理建议。此外，对这些药物引起CRS和神经毒性的机制有更深入的了解，可能会改进治疗策略。

总之，双特异性抗体可能会显著改变广泛淋巴瘤亚型和临床环境中的治疗范式。为了优化这些可能改变临床实践的治疗方法的部署，需要继续研究其毒性和疗效，并努力收集可用于为临床医生和研究人员制定广泛适用指导的额外信息。

老年贫血的治疗策略

随着全球老年人口不断增长，临床医生面临着一个常见却又复杂的挑战，即如何评估和管理老年人群的贫血问题。年龄增长使老年人易患贫血的常见病因，如营养缺乏、炎症性疾病、慢性肾脏病和血液系统恶性肿瘤。若未能诊断和妥善处理贫血，可能导致生活质量下降、认知功能受损、行动能力下降以及死亡率上升。在老年人中诊断贫血是个难题，因为贫血可能由单一原因引起，也可能是多因素导致，甚至在经过全面评估后仍找不到明显病因。系统的诊断方法能确保进行恰当的检查，避免治疗不足和过度治疗的问题。该研究详细阐述了如何准确评估老年贫血患者的病情，以及针对性的治疗策略，为改善老年贫血患者的健康状况提供依据。

成人急性淋巴细胞白血病的诊断、预后因素及评估：2024年欧洲白血病网专家小组建议

欧洲白血病网络的多个工作组长期致力于白血病相关研究，并发布了多项重要共识指南。此次针对成人急性淋巴细胞白血病的诊断、预后因素及评估提出的2024年建议，整合了最新研究成果与临床经验，有助于提高成人ALL的诊断准确性和预后评估的科学性。

文中指出，实验室对于建立和维护诊断程序和生物学特征描述的高标准至关重要，这是风险分层和治疗管理的基础。细胞形态学、免疫表型分析、预后相关分子标志物的鉴定以及微小残留病（MRD）的测量是诊断和个性化治疗的基础。

通过对生物样本库中样本的进一步遗传特征分析，已经发现了许多新的ALL亚型。然而，这些亚型对当前治疗方案的预后和治疗影响往往仍不明确。定义可靠且成本效益高的诊断程序以改善ALL的分类至关重要。在此基础上，未来的风险分层可能会整合分子标志物、潜在治疗靶点、复发风险、毒性以及MRD的动态变化。此外，对疾病生物学的深入理解有助于开发新的、有针对性的精准医疗方法。

为了在国际层面实现数据的可比性，使用统一和标准化的结果报告标准至关重要。这尤其适用于将MRD作为临床试验终点以及基于MRD的任何治疗决策。

尽管成人ALL没有标准的风险模型，但所有专家都认为，根据治疗方案和临床亚组，个性化治疗方法是标准做法。未来的风险模型还可能整合药物基因组学来预测并可能避免毒性反应，以及进行体外敏感性测试，以鉴定可能在复发/难治性ALL后续治疗中有效的药物。

老年多发性骨髓瘤的治疗方法

多发性骨髓瘤（MM）主要影响老年患者，但此前对MM背景下的老年医学问题研究较少。老年多发性骨髓瘤患者常伴有并发症，且对治疗引发的不良事件更为敏感，导致其治疗效果常常不佳。随着治疗方法的显著且持续进步，对患者虚弱程度的评估变得越来越频繁，并将在此背景下发挥重要作用。近期，CD38单克隆抗体免疫治疗的出现，以及双特异性抗体等新型免疫肿瘤药物的即将问世，将推动治疗取得更多进展。这些新型药物在老年和虚弱患者中的适用性是一个关键的临床问题。该研究深入探讨老年MM患者的疾病特点，提出一套适合老年群体的MM治疗方案，综合考虑患者身体机能、合并症等因素，旨在提高老年MM患者的治疗效果和生活质量。

治疗前景包括使用新型免疫调节药物，如iberdomide、双特异性抗体，甚至CAR-T细胞疗法。导致CAR T细胞疗法或其他新型免疫治疗禁忌症的患者虚弱程度尚未明确，有待研究。同时，还需要为老年患者制定具有适当风险-效益平衡的免疫治疗方案。此外，预防和治疗骨骼疾病和感染以及支持性治疗仍然是关键问题。在5%至10%的虚弱患者中仍观察到早期死亡，多由感染引起，未来应努力降低其发生率。

虚弱评估具有重要价值，并有望推动针对虚弱患者的特定研究。可通过修订耐受性和生活质量报告的方式，并在各研究之间保持一致，不应仅限于最严重的事件，而且最好实施更细致的生活质量分析。

最后，目前大多数治疗方案为持续治疗，然而，应努力评估固定时长或应答驱动治疗的价值。未来，随着新药和治疗方案的推出，一部分老年患者有望实现“功能性治愈”，患者将从长期疾病控制中获益。

阿基仑赛在复发/难治性惰性非霍奇金淋巴瘤中的三年随访分析（ZUMA - 5研究）

阿基仑赛（axi - cel）是一种获批用于复发/难治性（R/R）滤泡性淋巴瘤（FL）的自体抗CD19 CAR-T细胞疗法。ZUMA - 5研究对阿基仑赛治疗复发/难治性惰性非霍奇金淋巴瘤患者进行三年随访，评估其长期疗效和安全性，为CAR - T细胞疗法在该领域的应用提供长期数据支持。

长期结果表明，在惰性淋巴瘤患者中，阿基仑赛持续展现出持久的临床获益，且长期安全性可控。相当一部分复发/难治性惰性非霍奇金淋巴瘤（R/R iNHL）患者存活且未出现疾病进展。未来有必要进一步分析生存期，以评估CAR-T细胞疗法在该疾病中的治愈潜力。此外，一项III期随机试验已启动，旨在评估阿基仑赛与标准疗法相比在治疗R/R FL方面的益处（ZUMA-22；NCT05371093）。

PF4激活血小板中的c - Mpl–Jak2通路

血小板因子4（PF4）是一种在血小板活化时从血小板α-颗粒中释放的趋化因子。PF4在疫苗诱导的免疫性血小板减少症和血栓形成（VITT）的病理生理机制中起核心作用，其中针对PF4的抗体与PF4形成免疫复合物，通过Fc受体激活血小板和中性粒细胞。

本研究表明PF4与血小板上的血小板生成素受体，即细胞性骨髓增殖性白血病蛋白 (c-Mpl)结合并激活该受体，导致Janus激酶2（JAK2）的激活以及信号转导子和转录激活子（STAT）3和STAT5的磷酸化，进而引发血小板聚集。抑制c-Mpl-JAK2通路可抑制血小板对PF4、VITT血清以及从VITT患者血浆中分离出的PF4和IgG组合的聚集反应。研究结果支持基于PF4的免疫复合物通过其Fc结构域与FcγRIIA结合以及PF4与c-Mpl结合来激活血小板。这一发现揭示了血小板生理过程中的新机制，有助于深入理解血小板相关疾病的发病原理，为开发新型治疗方法提供理论基础。

急性髓系白血病中的微小残留病：监测对象、指标、时间、方法及意义

Othman等人通过回顾性数据研究，分析了在初治NPM1急性髓系白血病（AML）患者中，采用基于维奈克拉方案治疗时，微小残留病（MRD）监测的临床价值。该研究为AML患者的精准治疗和预后判断提供了重要参考，明确了MRD监测在AML治疗过程中的关键作用。

MRD评估有望改善AML患者的预后。然而，仍存在许多未解的问题。例如，2021年ELN更新的MRD指南主要针对接受强化化疗的患者。这些指南建议在分子定义的亚组（即NPM1突变型和核心结合因子AML，包括涉及RUNX1-RUNX1T1或CBFB-MYH11的易位）中使用定量或数字聚合酶链反应（qPCR或dPCR）进行MRD监测。对于其他所有患者，则建议使用多参数流式细胞术（MFC）进行MRD监测。因此，根据这些指南，尚不清楚如何纳入基于二代测序（NGS）的监测、每种监测方法所需的检测深度、MRD评估的最佳时间点以及最佳评估来源（骨髓[BM]与外周血[PB]）。

Ivey等人的研究奠定了对接受强化化疗的NPM1突变型AML患者进行MRD监测的基础。该研究纳入了使用2个周期强化诱导治疗后达到完全缓解（CR）的NPM1突变型AML患者。研究发现，2个周期强化诱导化疗后，PB中NPM1 PCR转录本的持续存在与3年内复发风险增加相关。连续监测显示，NPM1转录本水平升高也可可靠预测复发。ELN指南建议，在NPM1突变型AML患者中，于2个周期强化化疗后使用NPM1 PCR在PB中、治疗结束时在BM中、以及在治疗结束后24个月内每3个月在BM或每4至6周在PB中评估MRD。这些指南还将NPM1突变型AML中MRD低水平（MRD-LL）定义为

指南还建议，如果观察到特定的MRD趋势，应采取个体化治疗策略以降低复发风险。MRD趋势包括：巩固治疗结束时BM中MRD阳性（定义为≥2%）、巩固治疗结束时BM或PB中MRD未降低3至4个对数级、或MRD复发（定义为对于MRD-LL患者，任意两次阳性样本之间从MRD阴性转为MRD阳性或MRD增加≥1个log10）。

对于诱导治疗后分子反应不佳的NPM1突变型AML患者，异基因造血干细胞移植可能改善其预后。移植前持续存在NPM1 MRD与移植后预后较差相关，因此，在这种情况下，预防性治疗可能使患者受益。ELN MRD指南建议，只要可能，应参与临床试验治疗，以为MRD持续存在或复发的患者建立基于证据的方法。

商业CAR - T细胞治疗后的第二原发性恶性肿瘤：FDA不良事件报告系统分析

美国食品药品监督管理局不良事件报告系统数据显示，在12394份CAR-T细胞疗法不良事件报告中，536例（4.3%）出现第二原发性恶性肿瘤（SPMs），其中髓系和T细胞肿瘤报告频率较高。该研究通过分析这一现象，强调对接受CAR - T细胞治疗患者进行长期随访的必要性，为临床医生和监管部门敲响安全警钟。

总结而言，CAR-T疗法后的继发性原发恶性肿瘤在不良事件报告系统（FAERS）中所占比例较小。然而，由于病例数量较少，尚无法提供确凿证据来证明CAR-T疗法后发生继发性原发恶性肿瘤的风险。建立专门用于研究CAR T疗法后继发性原发恶性肿瘤的登记册，可以为患者治疗和未来开发提供宝贵见解。随着CAR-T疗法扩展到非恶性疾病领域，这一点变得尤为重要。

直接口服抗凝药时代儿童静脉血栓栓塞症的治疗策略

直接口服抗凝药（DOACs）中的利伐沙班和达比加群新获批用于儿童静脉血栓栓塞症（VTE）的治疗和预防，开启了儿童抗凝管理的新篇章。该研究直接口服抗凝药（DOACs）利伐沙班和达比加群最近获得批准，可用于儿童静脉血栓栓塞症（VTE）的治疗和预防，标志着儿科抗凝管理迈入了一个新的时代。与标准抗凝药物（肝素、磺达肝癸钠和维生素K拮抗剂）相比，DOACs具有口服给药、儿童友好型制剂以及显著减少监测需求等优势，为患者提供了更为便捷的选择。

然而，当需要进行治疗监测时DOACs存在的局限性，以及儿童用DOACs尚无批准的拮抗剂，引发了一些安全方面的担忧。在成人中，DOACs已广泛应用于多种适应症，其安全性和有效性的经验日益丰富；然而，在儿科，尤其是针对患有共存的慢性疾病儿童使用DOACs的经验却相对匮乏。因此，临床医生在为儿童使用DOACs治疗VTE时，往往必须依靠自身经验，并从成人数据中推断。

本文结合DOACs的特性，阐述在这一新时代下儿童静脉血栓栓塞症的治疗策略，为儿科临床抗凝治疗提供新的思路和方法。具体包括适应症的合理性、特殊儿童群体的使用、实验室监测的考虑因素、抗凝药物之间的转换、主要药物相互作用、围手术期管理以及抗凝逆转方法。