摘要：小细胞肺癌（SCLC）约占所有肺癌病例的15%，以高度的侵袭性、治疗手段有限及预后不良而著称，患者的5年生存率低于6%。在未经筛选的患者群体中，将免疫治疗加入一线铂类——依托泊苷化疗方案，对SCLC患者的疗效提升有限。遗憾的是，靶向治疗在SCLC中的效果并不理
▶ 肿瘤学博士、主任医师、博士研究生导师
▶ 天津医科大学肿瘤医院副院长
▶ 中国抗癌协会小细胞肺癌专委会副主任委员
▶ 中国抗癌协会肺部肿瘤整合康复专委会副主任委员
▶ 中国抗癌协会恶性间皮瘤专委会副主任委员
▶ 中国抗癌协会肿瘤临床研究管理学专委会副主任委员
▶ 中国临床肿瘤学会老年肿瘤防治专业委员会常委
▶ 主持国家科技重大专项子课题1项，国自然面上2项，市科委重点1项、市科委面上1项、市教委1项。
2021年，黄鼎智教授团队的研究率先揭示了核输出蛋白1（XPO1）是SCLC的一个有前景的新型治疗靶点[1]。随后，Rudin团队的实验研究进一步验证了这一发现，表明XPO1抑制可以增强SCLC对化疗药物的敏感性[2]，并抑制其神经内分泌转化。这些结果均提示XPO1作为SCLC治疗靶点的潜力。然而，以往关于靶向治疗的研究表明，即使针对同一靶基因，其疗效也会因患者的基因特征而呈现出显著的差异性。以表皮生长因子受体（EGFR）为例，尽管它被视为靶向治疗的黄金靶点，但不同基因型的患者对酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的疗效却各不相同[4]。事实上，共突变与TKI疗效降低密切相关[5, 6]。即使在XPO1抑制剂selinexor最初获批的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和多发性骨髓瘤（MM）中，其单药治疗或与地塞米松联用的客观缓解率也仅为25%[7]和28%[8]。这些数据清晰地表明，在提高疗效方面仍然存在广阔的空间，特别是在筛选适合接受此类治疗的患者方面显得尤为关键。基于前期发现，并结合临床实践难点，黄鼎智教授团队对XPO1治疗的优势人群进行了深入探索。他们的最新研究发现HDAC7阳性的SCLC新亚型，并揭示了XPO1抑制剂selinexor的治疗效果与HDAC7表达水平呈正相关的分子机制。这一研究成果为筛选XPO1治疗的优势人群提供了重要依据，并为HDAC7阳性新亚型患者提供了潜在的新治疗选择。黄鼎智教授团队的这部分工作发表在最近一期的《Advanced Science》上，题目为“Nuclear to cytoplasmic transport is a druggable dependency in HDAC7-driven small cell lung cancer”。
本研究发现，HDAC7高表达的SCLC亚型不仅与细胞增殖加速和不良预后密切相关，而且体内实验、体外实验以及基于SCLC患者来源的肿瘤组织（PDOs）的研究均一致显示，HDAC7的高表达会增强肿瘤对selinexor药物的敏感性。借助CUT&Tag测序、RNAseq测序及免疫共沉淀（IP）等技术手段，本研究团队从分子层面深入剖析并揭示了HDAC7通过上调XPO1和c-Myc基因的表达，在SCLC肿瘤的发生与发展过程中扮演着关键角色。这一调控机制具体涉及β-catenin的核易位及其随后与TCF/LEF1形成的转录复合物。团队进一步利用染色质免疫共沉淀（Ch-IP）及荧光素酶报告基因（Luciferase）等技术，证实了这些转录复合物能够与目标基因的启动子区域结合，进而激活其转录活性。此外，团队还观察到在XPO1的启动子区域内，除了TCF/LEF1的结合位点外，还存在转录因子c-Myc的结合位点。进一步的实验证据支持了c-Myc对XPO1表达的上调作用，从而深化了对这一调控网络的认识。
鉴于临床药物的可获得性和治疗特异性，研究团队选择了XPO1抑制剂selinexor进行深入研究。研究结果显示，HDAC7表达水平可以作为一个有效的生物标志物，用于筛选可能从selinexor治疗中获益的SCLC患者。这一发现为小细胞肺癌靶向治疗提供了颇具价值的新的思路。
参考文献：
1.Wang, J., et al., XPO1 inhibition synergizes with PARP1 inhibition in small cell lung cancer by targeting nuclear transport of FOXO3a. Cancer Lett, 2021. 503: p. 197-212.
2.Quintanal-Villalonga, A., et al., Inhibition of XPO1 Sensitizes Small Cell Lung Cancer to First- and Second-Line Chemotherapy. Cancer Res, 2022. 82(3): p. 472-483.
3.Quintanal-Villalonga, A., et al., Exportin 1 inhibition prevents neuroendocrine transformation through SOX2 down-regulation in lung and prostate cancers. Sci Transl Med, 2023. 15(707): p. eadf7006.
4.Robichaux, J.P., et al., Structure-based classification predicts drug response in EGFR-mutant NSCLC. Nature, 2021. 597(7878): p. 732-737.
5.Zhang, L., et al., Anlotinib plus icotinib as a potential treatment option for EGFR-mutated advanced non-squamous non-small cell lung cancer with concurrent mutations: final analysis of the prospective phase 2, multicenter ALTER-L004 study. Mol Cancer, 2023. 22(1): p. 124.
6.Stockhammer, P., et al., Co-Occurring Alterations in Multiple Tumor Suppressor Genes Are Associated With Worse Outcomes in Patients With EGFR-Mutant Lung Cancer. J Thorac Oncol, 2024. 19(2): p. 240-251.
7.Kalakonda, N., et al., Selinexor in patients with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (SADAL): a single-arm, multinational, multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Haematol, 2020. 7(7): p. e511-e522.
8.Qiu, L., et al., Selinexor plus low-dose dexamethasone in Chinese patients with relapsed/refractory multiple myeloma previously treated with an immunomodulatory agent and a proteasome inhibitor (MARCH): a phase II, single-arm study. BMC Med, 2022. 20(1): p. 108.
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来源：医悦汇