摘要：在内分泌领域，少见和罕见病的诊疗一直是医疗界面临的挑战。它们或许不常见，但对患者而言，却是生命中无法忽视的难题。医脉通全新推出【“罕”病新知】专栏，致力于汇聚内分泌少见/罕见病的前沿诊疗经验与最新研究进展。

在内分泌领域，少见和罕见病的诊疗一直是医疗界面临的挑战。它们或许不常见，但对患者而言，却是生命中无法忽视的难题。医脉通全新推出【“罕”病新知】专栏，致力于汇聚内分泌少见/罕见病的前沿诊疗经验与最新研究进展。

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【“罕”病新知·第1期】

先天性肾上腺发育不良(AHC)是一组由调控肾上腺发育的关键基因突变引起的严重且罕见的遗传代谢性疾病，是导致原发性肾上腺皮质功能减退症的罕见遗传病因之一，目前已知的可引起AHC的致病基因共分为5种，其中最常见的是DAX-1基因。

该疾病临床表现复杂多样，确诊依赖于基因检测，极易误诊误治，目前缺乏系统的诊治指南及相关流行病学研究。本文拟对AHC致病基因、发病机制、诊治以及新的研究进展进行全面阐述，旨在帮助医务工作者提高对该病的识别及诊治水平。

Addison病是一组因肾上腺皮质功能减退导致糖皮质激素与盐皮质激素分泌不足所致的疾病，以自身免疫性肾上腺炎、肾上腺结核及肿瘤为主要病因，而先天性肾上腺发育不良（congenital adrenal hypoplasia, AHC）则是该病的罕见遗传病因。AHC由调控肾上腺发育的关键基因突变引起，于2018年被纳入我国第一批罕见病目录。目前已知的与AHC相关的致病基因共5种（表1），最为多见的是由DAX-1基因突变引起的X连锁AHC（XL-AHC）。

AHC是一种罕见且后果严重的内分泌代谢性疾病，确诊有赖于基因检测结果，容易误诊误治，目前尚无彻底根治手段，早期识别、及时治疗可改善患者预后。目前国内外研究多为病例报道，尚无对该病的全面阐述，本文拟对AHC不同致病基因、临床诊治以及研究进展予以综述，以期协助提高其临床诊治水平。

1AHC概述

AHC患者临床表现复杂，极易误诊误治，多数患者在婴儿期或儿童期出现肾上腺功能不全,应激状态下极易出现肾上腺危象。低血钠、高血钾及低血糖是Addison病典型的实验室特征，糖皮质激素缺乏表现为血清皮质醇水平降低而促肾上腺皮质激素（ACTH）水平升高，盐皮质激素缺乏主要表现为低血钠及高血钾。存在肾上腺皮质功能不全、不明原因死亡家族史、伴生殖器异常或宫内生长受限的Addison病患者，高度怀疑AHC，建议行基因检测确诊。肾上腺发育与肾上腺皮质激素合成机制见于图1。

2 XL-AHC

2.1 XL-AHC发病机制概述

XL-AHC国外报道发病率为1/70 000~1/1 2000 000,国内尚无相关数据，患者多为男性，但也有女性病例。DAX-1基因是多种基因（包括SF-1基因在内）的转录共阻遏物，对类固醇激素合成及肾上腺、性腺发育起重要调控作用，当其发生突变或缺失，可导致肾上腺皮质发育障碍、皮质激素合成障碍及生精障碍，人类基因突变数据库（HGMD）已报道的DAX-1基因突变有263种，其致病性突变主要为移码和错义突变，少数为剪接位点突变，但在成年起病的患者中已知的突变仅15种，大多为错义突变，仅有两个为移码突变（c.915delG和c.1005delC）。DAX-1基因缺失多以Xp21邻近基因缺失综合征形式发生，常涉及甘油激酶缺乏症和杜氏肌营养不良的致病基因，主要表现为低血糖、色素沉着、电解质紊乱、发育迟缓及智力障碍，常被误诊为单一疾病。

2.2 XL-AHC的临床特点

XL-AHC起病年龄呈双峰分布，大多在1岁内以肾上腺功能不全起病，少数男性患者成年后因生殖障碍得以诊断。典型表现为原发性肾上腺皮质功能不全、低促性腺激素性性腺功能减退症及生殖功能障碍三联征，少数出现性早熟但机制尚不明确，也存在中枢性尿崩症、孤立性醛固酮增多症、继发性骨质疏松等特殊表现。基因型与临床表型并非一一对应，基因型相同的患者临床表型存在异质性，可能与修饰基因、表观遗传及非遗传因素有关。尽管为X连锁隐性遗传，女性携带者因X染色体失活偏倚也可出现青春期延迟或肾上腺发育不良。

2.3 XL-AHC的治疗与随访

XL-AHC的治疗主要包括皮质激素替代治疗、性发育异常管理以及肾上腺危象抢救，应密切随访患者的生长发育情况，治疗后若仍有明显生长发育障碍，应行生长激素评估，必要时予以生长激素替代治疗。皮质激素替代治疗主要是补充短效糖皮质激素和盐皮质激素，用药期间应随访相关生化指标及生长发育情况以调整剂量，遭遇应激事件时，应适当增加类固醇激素剂量以避免肾上腺危象。发生肾上腺危象应积极抢救，紧急治疗首选静脉注射氢化可的松，并给予液体复苏。

性发育异常管理主要包括青春期诱导、第二性征诱导与维持、生育需求满足。推荐男性患者使用外源性睾酮诱导青春期，替代剂量应逐步滴定以避免性早熟，诱导期间需监测生殖器发育情况、第二性征、生长发育速度。进入青春期后，可应用外源性睾酮或人绒毛膜促性腺激素刺激睾丸产生内源性睾酮以诱导第二性征的形成与维持。有生育需求的男性患者可尽早使用外源性促性腺激素治疗，注意监测性激素及精液分析。XL-AHC患者生精障碍除与低促性腺激素性性腺功能减退症（HH）相关，可能还与原发性睾丸缺陷有关，部分患者经过长期促性腺激素治疗后可仍无精或少精，治疗后仍无精的患者可考虑睾丸活检，睾丸取精术联合卵胞质内单精子注射(TESE-ICSI)有助于满足生育需求，但并非全部患者行TESE均可成功提取精子。对于少数性早熟个体，建议密切随访生长发育情况，大多可自行恢复，必要时予以抑制性腺发育治疗。

3 其他致病基因引起的AHC

3.1 SF-1基因突变引起的AHC

SF-1基因是核受体家族成员之一，在下丘脑、垂体、肾上腺及性腺中广泛表达，是参与调控类固醇生成、肾上腺和性腺发育的重要转录因子。其发生基因突变或缺失可引起类固醇生成、肾上腺发育和生殖障碍。

HGMD已报道的SF-1基因突变有218种，其突变通常导致男性性腺发育不全，即46,XY 性发育异常(46,XY DSD)，其染色体核型为46，XY却具有女性表型，但也有导致AHC的报道，一项SF-1基因突变的系统综述提示在175例SF-1基因突变患者中，仅10例出现肾上腺皮质功能减退，且具有AHC表现的多为纯合突变，表明SF-1基因的剂量可能与表型相关，且其对性腺发育的调控作用可能高于肾上腺。

3.2 MIRAGE 综合征

MIRAGE综合征是由SAMD9基因发生功能获得性突变所致，SAMD9基因分子作用机制尚未完全阐明，但已被证实在胎儿肾上腺、睾丸、骨髓、胸腺及肺等组织中表达水平较高，在调节细胞增殖和凋亡中可能发挥重要作用，功能获得性突变可使该基因抑制细胞增殖分化的功能增强,导致相应组织细胞发育不全进而引起多系统表现。HGMD已报道的SAMD9基因突变有120种，其致病性突变大多导致MIRAGE综合征，还可导致血磷正常的家族性肿瘤样钙质沉着症、伴有7号染色体单体的白血病和骨髓增生异常综合征2型。

并非所有患者均表现为典型六联征，也存在早产、慢性肺部疾病、发育迟缓、自主神经功能障碍、肾病综合征以及中枢神经系统异常等不典型表现。尽管为常染色体显性遗传，但部分患者的父母可无症状，提示该病存在不完全外显。目前报道的女性病例不足全部报道的25%，多数患儿因外生殖器异常行基因检测后确诊，46，XY核型患者大多存在尿道下裂至完全女性表型的不同程度的外生殖器异常，而46，XX核型的女性患者多无明显外生殖器异常，极易在未确诊之前死亡而漏诊。此外，并非所有患者均有肾上腺发育不良的表现，相较于无肾上腺皮质功能不全的患儿，合并肾上腺皮质功能不全的患儿预后更差，提示积极的皮质激素替代治疗有利于改善预后。

3.3 IMAGe 综合征

CDKN1C基因是一种母源表达的印记基因，负责编码细胞周期依赖性蛋白激酶抑制剂1c，负向调控细胞增殖。HGMD已报道的CDKN1C基因突变有110种，该基因突变可导致表型相反的两种疾病甚至是两种相反表型的结合，其功能丧失可导致Beckwith-Wiedemann综合征(BWS)，表现为过度生长，而其PCNA结合域功能获得性变异可导致IMAGe综合征。

该病多表现为宫内生长受限、出生后生长缺陷伴不同程度的生长激素缺乏、骨质减少、髋关节发育不良、不同程度的原发性肾上腺皮质功能不全及单侧或双侧隐睾症、小阴茎、尿道下裂等，面部特征包括前额隆起、耳朵小且位置低、宽鼻梁、牙列拥挤及小下颌。国外报道了1例IMAGe综合征合并横纹肌肉瘤的病例，提示该病患者罹患恶性肿瘤的风险可能增加。该病诊断依赖于基因检测，建议终生皮质醇激素替代治疗，此外，广泛颅面部畸形、潜在困难气道及长期类固醇激素治疗对患者进行手术治疗及麻醉带来巨大挑战。该病缺乏系统诊疗方案及流行病学数据，相关研究多为病例报道，需要更多的研究填补该领域空白。

3.4 病因不明的常染色体隐性遗传AHC

病因不明的常染色体隐性遗传的AHC是一种排除性诊断，国内尚无病例报道，其发病机制有待探究。南亚人群中报道了4例患者，其首发症状均为出生1周内出现低血糖，完善辅助检查后基本除外先天性肾上腺皮质增生症（CAH）后考虑AHC，均无类似家族史且其父母均非近亲婚配，考虑隐性遗传，除外了DAX-1及SF-1基因突变，最终考虑诊断为该病，接受皮质醇激素替代治疗后反应良好。

对于原因不明的新生儿肾上腺皮质功能不全，除外其他非遗传病因以及CAH后，可进行基因检测筛查DAX-1、SF-1、SAMD9、CDKN1C基因，若无相应家族史，且未发现上述基因突变，可考虑病因不明的常染色体隐性遗传AHC，明确诊断后早期予以经验性皮质激素替代治疗可能对于挽救患儿生命、改善预后具有重要意义。目前相关研究以病例报道为主，尚无流行病学数据及系统诊治指南，有待进一步探索。

总结

AHC是引起Addison病的罕见遗传病因，男性病例多于女性，临床表现复杂，轻重不一，已知的致病基因包括DAX-1、SF-1、SAMD9及CDKN1C基因，确诊主要依赖于基因检测，多学科诊疗可能有助于减少误诊、漏诊，尽早予以皮质醇激素替代治疗可避免肾上腺危象，需长期治疗与随访，期望未来该病发病机制、流行病学及临床诊治研究方面可以取得更多进展。

专家简介

杨静 教授

信 源

《国际内分泌代谢杂志》2024年7月第44卷第4期

董白雪1 雷佳佳1 李霜1 任毅2 杨静2

1山西医科大学第一临床医学院，太原030001; 2山西医科大学第一医院内分泌科，太原

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来源：医脉通内分泌科