小细胞肺癌治疗将迎来重大变革

摘要：• 芦比替定+阿替利珠作为一线维持治疗方案的中位PFS较单用阿替利珠翻倍，疾病进展风险显著降低46%，OS较阿替利珠单药组多2个月以上；

• 芦比替定+阿替利珠作为一线维持治疗方案的中位PFS较单用阿替利珠翻倍，疾病进展风险显著降低46%，OS较阿替利珠单药组多2个月以上；

• DLL3/CD3双抗tarlatamab作为二线治疗，与标准化疗相比，死亡风险降低40%；

• 泽璟生物DLL3/DLL3/CD3三抗Ⅰ期研究被认为是改变SCLC临床实践的重要研究之一；

• 百利天恒的EGFR×HER3双抗的Ⅰ期数据被专家寄予厚望。

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在ASCO年会的最后一天，来自伦敦圣巴塞洛缪医院巴茨胸科中心的Adam Januszewski博士发推：“在过去的3小时里，广泛期小细胞肺癌的治疗进展可能比过去20年还要显著。”

相对于非小细胞肺癌，小细胞肺癌（SCLC）恶性程度高，确诊时多为晚期，生存率极低，其中2/3在诊断时已处在广泛期（ES）。以铂类为基础的化疗方案虽然可以暂时缓解患者的临床症状，但复发率极高，预后较差。

刚刚结束的2025 ASCO上，发布了多个针对ES-SCLC的重要临床研究结果，或许在不久的将来，我们将看到该疾病治疗上的重大突破。

芦比替定+阿替利珠：一线治疗新标准？

芦比替定是一种小分子烷化剂，由Jazz和PharmaMar合作开发。2020年该药就已经在美国获批用于治疗经铂类化疗后病情进展的转移性小细胞肺癌患者。不过，Jazz和PharmaMar一直希望将其应用提前至一线。

2025 ASCO上发布了IMforte研究结果。该研究共入组483名患者，结果显示，接受芦比替定联合阿替利珠单抗作为一线维持治疗的患者中位无进展生存期（PFS）为5.4个月，较单用阿替利珠的2.1个月翻倍，疾病进展风险显著降低46%。总体生存期（OS）方面，组合疗法组达到13.2个月，阿替利珠单药组为10.6个月，风险比为0.73，具有“临床意义”。（见下图）

该研究PI Luis Paz-Ares认为，IMforte的结果可能使芦比替定+阿替利珠成为ES-SCLC中“新的维持治疗的标准方案，特别是在这种侵袭性强、治疗困难的疾病中”。

不过，ASCO首席医学官Julie Gralow在肯定了该联合治疗获益的同时，也指出其局限性。她表示“这项研究很重要，因为它延长了PFS和OS”，但同时提醒PFS在两个治疗组中“仍然较短”，并认为这些发现只是“一个小的进展”，仍需进一步研究。

而此前摩根士丹利分析师曾表示，基于阿替利珠获批ES-SCLC一线治疗的基础数据，IMforte研究需达到大约7.7个月的PFS和14.6个月的OS，联用方案才能在商业上更具吸引力。

tarlatamab：刷新二线治疗？

DLL3是在SCLC中特异性高表达的靶点。此次ASCO年会上，安进发布了靶向DLL3的T细胞衔接器（TCE）在Ⅲ期DeLLphi-304研究的初步分析结果，数据同时发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上。结果显示，采用DLL3/CD 3双抗tarlatamab治疗复发性SCLC，与标准化疗相比，死亡风险降低40%。

去年，tarlatamab已经基于缓解率数据获得了美国FDA的加速批准，而DeLLphi-304研究将为其完全批准提供确证性证据。

新发布的数据显示，tarlatamab将中位OS延长至13.6个月，而标准治疗（如拓扑替康、芦比替定或氨柔比星）为8.3个月。次要终点PFS也显著改善，患者中位PFS为4.2个月，对照组为3.7个月，相对获益29%。（见下图）

tarlatamab的批准标签带有细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性的黑框警告。对此，安进表示，研究中CRS多为低级别（42%为1级，13%为2级，1%为3级），且主要发生在前两次给药后。该研究的PI在NEJM论文中写道：“细胞因子释放综合征的可预测和可管理特性使前两次输注后的监测时间从48小时住院监测缩短至6至8小时门诊监测。”

PI还补充说，药物的另一个特异性副作用——免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）“发生频率低，通常为低级别，且可通过糖皮质激素治疗管理”。

目前，安进正在进行开展其他Ⅲ期研究（DeLLphi-305、DeLLphi-306和DeLLphi-312），以评估tarlatamab在一线治疗中的应用。

泽璟生物基于其平台开发的alveltamig （ZG006）是一款靶向CD3及两个不同DLL3表位的三特异性抗体，此次ASCO会议上发布的Ⅰ期数据被麻省总医院 Catherine Meador 博士提及，与前述IMforte研究、DeLLphi-304研究共同列为改变SCLC临床实践的重要研究。

亚组分析显示，alveltamig用于已接受≥2次治疗的晚期SCLC患者，即使在 DLL3 低表达患者中，ORR高达 62%~58%，DCR高达 70%~66%。

BL-B01D1的潜力被看好

百利天恒研发的First-in-Class EGFR×HER3双抗伦康依隆妥单抗（BL-B01D1）已经进入了NSCLC的3期研究，这次ASCO会议上，公司还口头汇报了治疗SCLC的Ⅰ期结果。

在接受2.5 mg/kg D1D8 Q3W BL-B01D1治疗的58名局部晚期或转移性SCLC患者中，中位随访时间16.4个月，ORR为55.2%，cORR（确认客观缓解率）为44.8%，DCR（疾病控制率）为81%，mDoR（中位缓解持续时间）为4.6个月，mPFS为4.0个月，mOS为12.0个月。（见下图）