摘要：在医疗技术飞速发展的当下，微创可穿戴传感技术正逐渐成为未来个性化医疗的核心。这类新型工具能够实时监测生理参数，在不干扰患者的前提下提升治疗效果，同时也能缓解医疗服务的负担。

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一、引言

在医疗技术飞速发展的当下，微创可穿戴传感技术正逐渐成为未来个性化医疗的核心。这类新型工具能够实时监测生理参数，在不干扰患者的前提下提升治疗效果，同时也能缓解医疗服务的负担。

过去十多年，汗液因易获取且适合电解质、乳酸等小分子代谢物定量分析，成为连续分子监测的焦点。但它存在三大局限：个体分泌差异大、血液分析物转移不全、与血液中生物标志物浓度变化存在不确定滞后时间。

而间质液（ISF）作为皮肤下毛细血管与淋巴血管间的细胞外介质，与血液成分关联更直接，滞后时间短，含血液中没有的蛋白质，分析物谱更全面，且成分在个体间相对均匀，受环境因素影响小，可连续采样。虽获取需微创方法，但微针的出现提供了新可能。

微针是微米到毫米级的穿刺结构，能无痛穿透角质层获取 ISF，实现生化参数实时监测。目前除连续血糖监测仪外，ISF 实时连续测量的传感架构匮乏，凸显了微针技术研究的紧迫性。

二、设设计与材料选择

（一）生物相容性

生物相容性是微针设计的首要考量，需严格测试以避免不良反应，包括细胞毒性、遗传毒性、刺激性、致敏性和免疫毒性等。为确保安全，常采用钛合金等非铁金属，以及聚乳酸（PLA）、透明质酸（HA）等生物可吸收天然聚合物，或金属与聚合物复合，如镀金、银或钛的微针。

（二）几何设计

实现无痛插入是微针几何设计的关键。其形状和尺寸需精心评估，常见有锥形、金字塔形和三角形等。金字塔形因小纵横比增强机械强度、便于插入；锥形更易通过拉伸光刻制造。尖锐度影响皮肤穿透所需力，可减少疼痛和针头焦虑，通过机械测试评估穿透皮肤或插入时的力等机械性能。

（三）微针类型

微针主要有实心、空心、可溶解、水凝胶和多孔等类型。实心微针结构简单易生产，常金属涂层和功能化，用于增强皮肤渗透性；空心微针设微流体通道或管腔，用于 ISF 提取、药物输送或精确检测；可溶解和水凝胶微针多用于药物输送；多孔微针通过毛细作用吸附生物标志物用于传感。

（四）材料选择

材料选择除生物相容性，还需考虑机械、电学性能、成本及加工难易度。聚合物成为主流，如 PLA、PVP、PVA 和 PEGDA 等，具良好加工性和可定制性能。陶瓷材料如氧化铝等耐腐蚀抗压，但脆性大、加工需高温。硅基微针最早开发，机械强度和刚性优，但制造工艺复杂成本高。金属材料如不锈钢、钛等因机械性能、生物相容性和导电性用于实心金属微针，电化学传感中，金、铂用于工作和辅助电极，银用于伪参比电极。

三、微针制造工艺

微针制造因尺寸小、结构强度和设计复杂，尤其集成和功能化电极用于可穿戴传感设备时颇具挑战。制造策略分直接制造和复制成型方法。

（一）直接制造方法

光刻：利用紫外光在光敏聚合物上定义微结构，结合蚀刻或沉积形成新结构，适用于微米级结构，但步骤多、精度高、成本高且耗时，材料有热固性聚合物、硅等。

3D 打印：具可扩展性、多功能性和低成本定制优势，能制造 0.5-1.5mm 高分辨率微针，分基于挤出（如 FDM、AJP）和 vat 聚合（如 SLA、DLP 等），支持多种材料。

CNC 微机械加工：可制造高精度、表面光洁度好的微针母版，虽速度慢、产量低，但可改进 3D 打印零件质量，广泛用于聚合物和金属微针阵列制造。

（二）复制成型方法

需先制母版，再制负模复制结构，优势是可大量生产且材料选择广。

微成型浇铸：操作简单、成本低，可加生物识别分子，材料有 PLA、PGA 等。

盐浸法：少数能制造多孔微针的技术，通过混合光敏聚合物和盐，固化后溶解盐形成孔隙。

微注射成型：高压下将熔融材料注入模具，冷却后取出，能实现更高分辨率和更小特征尺寸，支持机械性能更好的材料，但不适合敏感生物材料。

（三）电极制造

微针电极制造涉及金属层沉积和图案化，金常用，沉积方法有蒸发、溅射、化学沉积等。还会修饰电极表面，如电沉积 PANI 纳米纤维、结合碳纳米管等提升性能，最后沉积钝化层保护电极。

四、生物传感器与连续监测

（一）识别元件

在微创电化学传感器领域，离子选择膜、酶和 DNA 适配体成为满足连续监测要求的主要识别元件，无需清洗 / 孵育或添加试剂。

离子选择电极（ISEs）：虽非生物传感器，但作为微创传感器提供电解质信息，依赖选择性透过膜产生电势差，可了解电解质平衡和代谢状态，固态 ISEs 可小型化集成，但体内长期稳定性不明，可测离子种类有限。

酶：葡萄糖氧化酶等是生物传感中应用最广成熟的识别元件，靶向微摩尔到毫摩尔分析物浓度，依赖酶催化活性产生与底物浓度成比例的输出，但面临酶活性丧失挑战，尤其在体内或未稀释基质中，易受生物污染，需聚合物膜保护，且非所有 ISF 分析物都能被酶靶向。

DNA 适配体：基于电化学适配体的（E-AB）传感器成为分子靶标连续监测的强大工具，适配体通过 SELEX 筛选，特异性结合目标分子产生电输出，目标物存在时可逆构象变化实现实时连续测量，对环境变化抵抗力强，受生物污染影响小，可在复杂基质中工作，适配体可针对多种靶标，具广泛应用潜力。

（二）E-AB传感器

构建与原理：适配体通过硫醇 - 金自组装单层固定在电极表面，是最成功便捷的方法。电化学信号转导通过氧化还原报告分子（如 MB）实现，适配体与目标物结合时 MB 靠近电极被还原。还使用短链烷基硫醇填充电极间隙，钝化电极并赋予生物相容性。通过测量目标物诱导的电子转移速率变化传感，常用 SWV 或 DPV 等脉冲技术。

挑战：面临基于硫醇 - 金架构的信号漂移、氧化还原报告分子带来的电化学性能波动，以及缺乏充分验证和适配体内监测的适配体库等挑战。

五、当前应用

微针应用广泛，包括药物输送和 ISF 提取，用于检测和监测体内分析物，主要在生物医学领域。应用前需对产品全面生物相容性测试，评估细胞和全身反应，制造过程经体外到体内测试。

（一）体外测试

电分析测试：在 PBS、人工 ISF 等溶液中进行，通过长时间计时电流法测试酶或适配体稳定性，在干扰物存在时测试选择性。

机械力测试：使用水凝胶如琼脂糖模拟皮肤，通过染色确认微针穿透情况，研究多次插入对皮肤和微针功能化的影响。

（二）离体 / 体内测试

离体测试：穿透猪皮、鼠皮或人类皮肤测试实用性，研究插入效果及移除痕迹，也可用于分析物离体检测。

体内测试：主要在小鼠身上进行，研究 ISF 吸收和电流响应变化，可解剖皮肤观察微针轨迹。人体测试显示健康志愿者微针移除后 12 小时皮肤无明显痕迹，有研究进行人体葡萄糖监测取得不错结果。

一起来做做题吧

1、下列哪种生物流体因与血液成分相关性高、滞后时间短，成为微创监测的理想选择？

A. 汗液

B. 唾液

C. 间质液

D. 尿液

2、下列哪种材料因生物相容性和机械强度，常用于微针的金属涂层？

A. 铜

B. 金

C. 铁

D. 铝

3、以下哪种制造方法属于复制成型技术？

A. 光刻

B. 3D 打印

C. 盐浸法

D. CNC 微机械加工

4、哪种生物识别元件因可逆结合和抗环境干扰性，适合连续监测？

A. 抗体

B. 酶

C. DNA 适配体

D. 离子选择膜

5、微针在体内测试中常用的动物模型是？

A. 大鼠

B. 小鼠

C. 兔子

D. 猴子

参考文献：

Conejo-Cuevas, G., et al. (2025), Microneedles for Continuous, Minimally Invasive Monitoring: A Technology Overview. Adv. Sensor Res. 2500057.

来源：知识泥土六二三