摘要：尽管抗HER2靶向治疗的快速发展已显著改善HER2阳性乳腺癌患者的预后，延长其生存期，然而，随着临床诊疗需求的不断提升和疾病认知的持续深化，现有的一线治疗方案在疗效提升等方面仍存在明显的临床未满足需求。
前言
HER2阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的20%-25%，具有恶性程度高、早期易复发转移等特点1
。尽管抗HER2靶向治疗的快速发展已显著改善HER2阳性乳腺癌患者的预后，延长其生存期，然而，随着临床诊疗需求的不断提升和疾病认知的持续深化，现有的一线治疗方案在疗效提升等方面仍存在明显的临床未满足需求。
新型药物和治疗方案的涌现，为HER2阳性乳腺癌患者提供了更多的治疗选择，推动着领域对“更优方案”的探索进程。2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，DESTINY-Breast09研究（DB-09）中期数据公布，首次通过III期临床试验对比新型抗体偶联药物（ADC）德曲妥珠单抗（T-DXd）联合帕妥珠单抗方案与当前一线标准治疗（紫杉类+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗，THP）用于HER2阳性晚期乳腺癌的疗效与安全性，并取得积极结果
3。医脉通特别邀请西安交通大学第一附属医院杨谨教授、云南省肿瘤医院聂建云教授以及华中科技大学附属同济医院熊慧华教授深度解读DB-09研究数据，探讨其对临床实践可能的实际影响，展望HER2阳性晚期乳腺癌未来治疗格局演变趋势。一线治疗现“拐点”：T-DXd联合方案相比标准THP治疗具显著优势
DB-09研究是一项国际多中心、随机、对照III期临床试验，共招募1157例既往未在晚期阶段接受过系统治疗（内分泌治疗除外）的HER2阳性晚期乳腺癌患者，采用1:1:1随机分组设计，将患者分为德曲妥珠单抗+安慰剂组（T-DXd组）、T-DXd+帕妥珠单抗组（T-DXd+P组）和THP标准治疗组（图1）。本次中期分析报道了T-DXd+帕妥珠单抗组和THP标准治疗组结果。
图1：DB-09研究设计示意图
研究主要终点为盲态独立中心（BICR）评估的无进展生存期（PFS），同时设置包括总生存期（OS）、研究者评估的PFS、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、第二次无进展生存期（PSF2）等在内的多项次要终点，头对头比较新型ADC联合方案与THP标准治疗方案在疗效和安全性方面的表现，旨在为HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗方案的优化提供高级别循证医学证据。
在今年ASCO年会上，DB-09研究中期分析结果被遴选为“Late-Breaking Abstract”（LBA）重磅发布，引发学界广泛关注和热议。研究数据显示：
►主要终点BICR PFS：T-DXd+P组中位PFS（mPFS）达到40.7个月，较THP标准治疗组的26.9个月显著延长（HR=0.56，95%CI 0.44-0.71，P
图2：BICR mPFS
►关键次要终点ORR和DOR：T-DXd+P组ORR为85.1%（95%CI 81.2-88.5），较THP组ORR 78.6%（95% CI 74.1-82.5）更高；T-DXd+P组中位DOR达39.2个月（95% CI 35.1-NC），较THP组26.4个月（95% CI 22.3-NC）缓解持续时间更长（图3）。
图3：ORR和DOR结果
►关键次要终点OS：尽管中位OS（mOS）结果尚未成熟，但T-DXd+P组较THP组已呈现获益趋势（图4）。
图4：OS数据
►关键次要终点PFS2：结果尚未成熟（T-DXd+P组成熟度~20%，THP组成熟度~30%）。截至中期数据收集时（2025.2.26），T-DXd+P组中位PFS2尚未达到，而THP组中位PFS2为36.5个月（HR 0.6，95% CI 0.45-0.79，P=0.00038）。与THP组相比，T-DXd+P组为患者带来了更优的生存获益，能更持久地控制肿瘤，延缓二次进展（图5）。
图5：PFS2 中期数据
值得关注的是，在预设的各关键亚组（如初诊晚期/复发转移、HR状态、PIK3CA突变状态）分析中，T-DXd联合方案展现出与总体人群一致的疗效优势（图6），进一步验证了该治疗策略的广泛适用性。
图6：预设亚组分析BICR mPFS
DB-09研究结果表明，在HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗中，T-DXd联合帕妥珠单抗方案较传统THP方案展现出显著优势，有望成为新一代一线治疗选择，这一突破性进展标志着ADC药物在HER2阳性乳腺癌治疗领域又迈出了关键一步，为优化现有治疗方案提供了强有力的循证支持。
拾级而上，ADC药物在HER2阳性晚期乳腺癌治疗中的进阶之路
基于CLEOPATRA研究结果，THP方案确立了其作为HER2阳性晚期乳腺癌一线标准治疗的地位。研究显示，曲帕双靶联合化疗可取得18.7个月中位无进展生存期（mPFS）和57.1个月的中位总生存期（mOS）4-5然而，历经十余年的临床实践，HER2阳性晚期乳腺癌治疗仍存在诸多未满足的临床需求：一方面，曲帕双靶方案已在早期乳腺癌中广泛应用，多数患者既往已在（新）辅助治疗阶段接受过抗HER2治疗。真实世界研究显示，75.8%~86.5%患者在辅助、新辅助或晚期阶段有抗HER2治疗史6-7，对于这类患者，后续再使用抗HER2靶向方案时，易因继发耐药导致疗效衰减。且约30%患者存在PIK3CA突变，可能进一步加剧耐药问题8-9另一方面，约三分之一患者在一线治疗后因病情快速进展而丧失后续治疗机会，即使能够继续后线治疗，随着治疗线数推进，患者内脏转移和脑转移发生率也会提高10-11，严重影响预后。而在脑转移防治方面，临床尚面临着严峻挑战——由于大分子单抗难以透过血脑屏障，THP方案对脑转移的预防和治疗效果十分有限12。此外，化疗相关不良反应也严重影响着患者生活质量，由于累积毒性，紫杉烷类药物的使用通常限制在6-8个周期13，制约了长期治疗的可行性，进一步压缩患者获益周期。为进一步延缓疾病进展、延长生存期并实现深度持久缓解，研究者致力于探索更优的一线治疗方案2, 14。以T-DXd为代表的新一代ADC药物，通过高活性载药、高药物抗体比（DAR=8）和高效的抗肿瘤“旁观者效应”，在克服肿瘤异质性和耐药方面展现出显著优势15。截至目前，已有系列研究证实了T-DXd在HER2阳性晚期乳腺癌不同治疗线数中的显著疗效，逐步推动T-DXd治疗适应证向更前线拓展：后线治疗：DESTINY-Breast01（DB-01）证实T-DXd在既往接受过多线治疗（既往中位6线）的患者中具显著疗效。中位随访11.1个月，ORR达60.9%，mPFS达16.4个月16；中位随访26.5个月时，ORR达62.0%，mPFS延长至19.4个月17。基于DB-01研究结果，美国食品药品监督管理局（FDA）于2019年12月加速批准T-DXd用于接受过≥2线抗HER2治疗的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌成人患者。三线治疗：DESTINY-Breast02（DB-02）作为DB-01的验证性Ⅲ期临床研究，在T-DM1经治患者中证实T-DXd的显著疗效和良好安全性。结果显示，T-DXd组mPFS（17.8个月）较医生选择的标准化疗联合抗HER2靶向治疗组（6.9个月）显著延长（HR=0.36，95%CI 0.28-0.45），且mOS、ORR、DOR均明显改善18。
二线治疗：DESTINY-Breast03（DB-03）通过头对头比较T-DXd和T-DM1，确立了T-DXd作为HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗新标准的地位。T-DXd二线治疗的BICR mPFS达28.8个月，mOS达52.6个月，均显著优于T-DM1组19-20。结果推动T-DXd进阶至二线治疗，并为此后T-DXd在一线治疗中的应用探索奠定循证医学基础。
随着治疗线数前移，T-DXd疗效数据改善明显，提示尽早使用T-DXd，获益更显著持久。基于这一发现，“T-DXd治疗线数前移至一线能否带来更优生存获益”逐渐成为临床探索的焦点。在此过程中，Ⅰb/Ⅱ期DB-07研究作为先锋探索性试验率先启动，结果初步证实，T-DXd联合帕妥珠单抗具有良好的一线治疗潜力：ORR达84%，12个月PFS率高达89.4%，mPFS尚未达到21——为T-DXd进军一线治疗提供了有力支持。作为DB-07的“接力者”，DB-09通过更大样本量和更长随访周期，进一步验证T-DXd前移至一线的生存获益，并与一线治疗标准THP方案进行头对头比较，有望推动HER2阳性晚期乳腺癌治疗格局的革新演变。
从临床突破到格局重塑：DB-09研究的未来探索方向
DB-09中期结果初步展现出T-DXd联合方案在HER2阳性晚期乳腺癌全人群一线治疗中的临床价值和应用潜力。然而，需要指出的是，目前部分关键疗效指标（如OS）的数据尚未成熟，仍需延长随访时间以获得更确切的评估结果。研究团队正积极推进后续随访工作，有望尽早披露更多疗效数据，如T-DXd单药治疗的疗效表现、长期随访生存获益，以及更多探索性终点（如PFS2、HRQoL）的分析。
除疗效外，长期安全性数据也是研究重点关注的方向。DB-09中期分析显示，T-DXd联合帕妥珠单抗的安全性特征与单药已知风险一致，未发现新的安全信号，总体耐受性可控（图7）3。对于需特别关注的不良事件方面，虽然T-DXd联合帕妥珠单抗组发生间质性肺病（ILD）或肺炎、左心室功能障碍（LVDF）的发生率略高于THP组，但主要局限于1-2级，临床可控（图8）。后续随访中，需重点关注其长期毒性特征，尤其是ILD累积风险、心脏及血液学毒性的动态变化趋势。图7：DB-09 研究安全性结果
图8：T-DXd+帕妥珠单抗组和THP组特定不良事件发生率
T-DXd联合帕妥珠单抗通过深度持久的疾病控制，为HER2阳性晚期乳腺癌患者带来了潜在的治愈机会。DB-09研究数据支持尽早使用这一高效的治疗方案，以优化患者结局，研究最终结果将有望进一步确立T-DXd在该治疗领域的重要地位，助推T-DXd+帕妥珠单抗成为新一代一线治疗选择，并推动临床指南的更新。
全程管理方面，随着T-DXd一线治疗的普及，亟需明确经治患者的后线治疗选择，包括其他ADC药物的序贯方案，以及靶向联合治疗的优化策略等，以构建更完善的治疗体系。
个体化治疗方面，需探寻更有效的生物标志物以识别潜在获益人群，建立精准的疗效预测模型，为临床决策提供更可靠的依据。
耐药机制方面，亟需进一步阐明T-DXd耐药的分子基础，包括HER2表达下调、PI3K/AKT/mTOR通路激活等机制，并基于此开发新型联合方案，以延缓耐药发生，延长治疗获益周期。
最后，在早期治疗拓展方面，已有多项评估T-DXd在新辅助和辅助治疗中应用价值的研究（如DB-05、DB-11）正积极推进，结果将为T-DXd在乳腺癌全程治疗中的战略定位提供关键证据。
我们期待，未来DB-09研究T-DXd单药组的数据可进一步丰富T-DXd一线治疗证据，相关研究的深入探索也能够为HER2阳性乳腺癌领域带来更多突破，助力更多患者走向治愈。
专家简介
杨谨 教授
医学博士 主任医师/教授 博士生导师
西安交通大学第一医院癌症中心主任 精准医学研究中心主任
中国医药教育协会肿瘤药物临床研究专业委员会副主任委员
中国研究型医院学会乳腺癌专业委员会常委
肿瘤质控中心乳腺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤专业委员会乳腺癌专业委员会委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国医师学会肿瘤分会乳腺专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤标志物专委会委员兼乳腺学组副主任委员
陕西省抗癌协会抗癌药物专业委员会主任委员
陕西省抗癌协会乳腺专业委员会副主任委员
西安市癌症康复协会肿瘤精准治疗专委会主任委员
陕西省五一巾帼标兵
主持国家自然科学基金面上项目5项
获得陕西省科技进步奖2项，高校科技进步奖2项
聂建云 教授
博士，主任医师，博士研究生导师
加拿大麦吉尔大学 博士后
云南省肿瘤医院 昆明医科大学第三附属医院 副院长
云南省肿瘤医院乳腺外科 主任医师
云南省高层次人才医学学科带头人
云南省中青年学术技术带头人
兴滇英才计划“名医”专项人才
“云南省有突出贡献优秀专业技术人才”（“省突”）津贴获得者
中国抗癌协会 青年理事
中国医院协会 理事
中国CSCO乳腺癌专家委员会 常务委员
中国CSCO患教专家委员会 常务委员
中国抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会乳腺学组 副主任委员
中国健康促进基金会乳腺癌专委会 副主任委员
云南省细胞生物学会 副理事长
云南省医师协会乳腺癌专业委员会 主任委员
云南省抗癌协会乳腺癌专业委员会 副主任委员
云南省医院协会 副会长
主持国家自然科学基金课题4项、国际合作课题、省级部级重大科技专项、重点项目课题及厅局级课题20余项。成果分别获云南省科技进步一等奖、三等奖、云南省卫生科技成果二等奖。在国内外刊物发表医学论文100余篇，SCI收录论文40余篇，主编医学专著3部，参编医学专著18部，获得国家专利17项熊慧华 教授
教授、主任医师、博士生导师
华中科技大学同济医学院附属同济医院
武汉同济医院乳腺妇瘤及淋巴系统肿瘤科主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 委员
中国生物医学工程学会肿瘤靶向专业委员会 委员
长江学术带乳腺联盟 副主委
湖北省抗癌协会肿瘤内科治疗专业委员会 常委
武汉市医学会肿瘤专业委员会 主任委员
武汉医学会肿瘤学分会青年委员会 主任委员
主持国家自然科学基金两项，发表论文20余篇
主要研究方向：恶性肿瘤化学治疗与恶性肿瘤放射拮抗
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ASCO大会
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来源：医脉通肿瘤科
