摘要：一颗健康的成年心脏，它的能量来源是什么？简单概括：绝大部分来自高效的有氧氧化[1]——主要是脂肪酸的燃烧（40%-70%），但也包括葡萄糖在氧气充足条件下彻底氧化后的能量释放（20-30%）[2]。

备受争议的代谢反应

《黄帝内经》有云：“心者，君主之官也。”心脏，这位统领五脏六腑的君王，日夜不休的为我们的生命提供澎湃动力，但其复杂的能量需求也使其代谢受到精密调控。

一颗健康的成年心脏，它的能量来源是什么？简单概括：绝大部分来自高效的有氧氧化[1]——主要是脂肪酸的燃烧（40%-70%），但也包括葡萄糖在氧气充足条件下彻底氧化后的能量释放（20-30%）[2]。

但随着衰老，心脏里的能量代谢系统也会发生改变。主要表现为脂肪酸氧化（FAO）逐渐减少，糖酵解途径出现代偿性增加；代谢灵活性丧失；氧化不充分，代谢中间产物堆积损害心脏功能，从而引发心功能下降，心力衰竭等心血管J病风险。

而这种在衰老过程中的代谢偏好变化，也势必会带来一个问题：这种增强的糖酵解效应，究竟是加速衰老的驱动因素，还是身体的某种适应策略？如果我们主动去增强心脏的糖酵解能力，是否还会如传统观点所预期的那样，导致心脏加速衰老和功能恶化？

还是说……不同的糖酵解方式，会给心脏带来截然不同的命运？咱们来看看这篇《GeroScience》上的研究吧 [3]：

平稳的结构与功能

为了主动且持续地增强心脏的糖酵解能力，科学家们在小鼠心脏中引入了一个特定的 PFKFB1 突变酶（提升心脏内激活糖酵解的调控分子F-2,6-BP的水平），从而实现增强心脏糖酵解的目标。（下文中，我们将这种心脏糖酵解增强的小鼠简称为 GlycoHi 鼠）

心脏的首要任务就是泵血，维持全身循环。为了评估两者（GlycoHi老年鼠和普通老年鼠）之间的泵血功能差异，学者首先进行了超声波检查，结果表明，它们的射血分数EF和缩短分数FS（数值越高通常代表泵力越强）与正常小鼠相比，并没有表现出差异。

同样未发生明显变化的指标是评估心脏收缩和舒张功能的心肌性能指数（MPI），而数值越高通常意味着心脏整体性能越差。不过两组小鼠在这项指标上也没分出高下，MPI值基本持平。

接着来看心脏的结构形态。这有个有趣的性别差异：雌性GlycoHi小鼠的心脏更重，表现出心肌肥厚的现象，而雄性GlycoHi小鼠则是出现胶原蛋白（通过羟脯氨酸含量衡量）含量升高的情况。

通常来说，心肌肥厚以及胶原蛋白堆积（可能导致心脏纤维化）在心脏衰老中可不是什么好兆头。这难道是负面的病理表现？

也不急着下定论，以心脏肥厚为例，虽然存在，但并未伴随明显的胶原沉积现象（纤维化），胶原蛋白水平保持稳定。对于雄性小鼠，结合其他衰老标志物的评估（后文详述）后发现，这并非是失控的病理性纤维化，而更可能是成纤维细胞活性增强所致的适应性变化。

这么一看，老年GlycoHi鼠鼠的心脏，虽然在功能和结构上出现改变，但都相对温和。所以单纯增强糖酵解，可能并不足以成为驱动心脏快速衰老的唯一或主要因素。那这种长期偏爱糖酵解代谢的模式，还会影响到身体的整体能量消耗吗？

代谢？依旧四平八稳！

观察了小鼠的整体的新陈代谢状况（耗氧量、能量消耗和呼吸交换率等）后，科学家们发现，心脏的糖酵解代谢增强，似乎并未从根本上扰乱整个机体的能量收支平衡。在整体能量消耗与呼吸模式方面，GlycoHi小鼠与普通小鼠间没有明显差别。

既然整体代谢未受影响，那么持续高负荷运转的心脏自身呢？通过对分离的心脏线粒体进行功能分析，科学家发现，GlycoHi心脏的线粒体，似乎……真的学会了更有效地处理糖酵解的产物！

当以糖酵解的最终产物——丙酮酸作为反应底物时，GlycoHi心脏的线粒体展现出更高的最大呼吸速率（可以理解为能量产生的峰值效率），证明它们对这种代谢模式的良好适应。

不过这种对糖酵解的偏好，似乎也带来了一些“权衡”，在利用脂肪酸底物（PC，棕榈酰肉碱）作为燃料时，GlycoHi心脏线粒体的能量转换效率（RCR）略低于普通心脏的线粒体（就是说当回归脂肪代谢途径给身体供能时，它们的效率就稍显不足）。

图注：通过呼吸控制率RCR值衡量能量转换效率，RCR越低代表能量浪费越多

这些功能上的改变，在蛋白质层面也得到了印证：首先是丙酮酸脱氢酶（PDH）的动态变化，PDH能促进葡萄糖的完全氧化并产生能量，但随着衰老，GlycoHi心脏中PDH活性水平与普通老年鼠的心脏一致。

图注：ns表示二者之间没有观察到统计学上的显著性差异

以及，在GlycoHi心脏中，负责执行糖酵解过程的酶类蛋白（己糖激酶HK1和HK2）含量增加，同时负责分解脂肪酸以获取能量的酶类蛋白（ACADS、ECHS1）含量减少。一增一减之间，也解释了为何GlycoHi心脏更擅长利用葡萄糖，而在脂肪酸代谢方面略显不足。

以上结果充分表明，老年GlycoHi小鼠的心脏展现出了其多层次的适应能力，那这些心脏是否会像典型的衰老心脏那样，积累那些一目了然的标志物？

为什么不会老？

细胞的氧化应激水平不变

氧化应激是驱动衰老的重要因素，它会导致细胞内各种分子受损。心脏组织中蛋白质羰基化（氧化损伤指标）的水平的结果表明，GlycoHi的老年心脏与普通老年心脏之间的蛋白质羰基化水平近乎一致，长期的糖酵解增强并未导致其积累更严重的氧化损伤。

蛋白质稳态并未失衡

细胞内蛋白质的持续更新与修复是维持细胞功能的关键，一旦该过程受损，衰老便会加速。在校正了细胞增殖效应后，科学家们发现，GlycoHi心脏在维持现有结构和功能的蛋白质更新水平与普通心脏相当，蛋白质稳态并未明显失衡。

细胞衰老迹象无差异

结果表明，大部分衰老指标（如p16、p53和Y症因子IL-6），在GlycoHi心脏和普通心脏之间并无差异。虽然有观察到单一p21水平轻微升高，但在其他关键指标未发生显著改变的情况下……还真不能草率地给高糖酵解的心脏扣上“整体加速衰老”的帽子。

所以，尽管“高糖酵解”心脏的能量代谢模式与普通心脏截然不同，但它们在衰老阶段并没有表现出更严重的氧化应激损伤，蛋白质稳态的维持也基本正常，同时也没有细胞衰老加速的明确证据。因此可以大致下结论：通过 PFK-2 活化实现的糖酵解增强，并未驱动加速心脏衰老。

那么，为什么心脏衰竭时糖酵解增加可能是个坑[4]，而人为增强心脏糖酵解却似乎没有导致严重的病理后果？本文作者提出了几点原因，解释了这个看似矛盾的现象：

首先，心脏衰竭等病理状态下的葡萄糖代谢改变是复杂的，如果只是简单粗暴地让心脏摄入更多葡萄糖（增加葡萄糖转运蛋白表达），一旦后续代谢跟不上节奏，反而可能变成“甜蜜的负担”（进入其他非主要甚至有害的代谢旁路，对心肌细胞造成毒性）。

而本研究通过激活 PFK-2 来增强糖酵解的模型，它的独特之处在于：可以主动将葡萄糖导向至整个糖酵解途径进行代谢。最大限度地避免了其他病理状态下出现的有害代谢分流。

图注：糖酵解途径的示意图以及在该研究中量化的中间产物水平

其次，在该模型中，心脏对持续增强的糖酵解发生了一些长期的适应。以前面提到的PDH活性随着衰老动态调整为例。这就是种补偿或微调机制，通过在老年期限制这个关键酶的活性，或许在此期间……心脏已经达到了一个新的代谢平衡状态，以适应长期的代谢压力。

—— TIMEPIE ——

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来源：时光派科学抗衰