摘要：在癌症治疗领域，基因检测技术的飞速发展让越来越多的驱动基因突变被发现，针对特定基因突变的靶向治疗逐渐成为癌症治疗的重要手段。BRAF基因突变作为其中之一，在多种癌症的发生发展中扮演着关键角色，而针对BRAF突变的靶向药物研发也取得了显著进展，为患者带来了新的治

编者按：

BRAF基因突变在多种癌症中较为常见，不同肿瘤类型中的突变率存在差异。在黑色素瘤中，BRAF突变的发生率约为40%-68%，是该癌种最常见的驱动基因突变之一；在结肠癌中，突变率为5%-8%；甲状腺癌中为5%-20%；非小细胞肺癌中约为0.5%-4%。其中，BRAF V600E突变是最常见的类型，占整体BRAF突变的一半左右，它可引起下游信号通路的持续活化，具有致癌性及治疗价值。

靶向BRAF突变的药物分类及作用机制

BRAF V600E突变作为多种恶性肿瘤（如黑色素瘤、结直肠癌、肺癌等）的关键驱动因素，其信号通路的异常激活直接促进肿瘤细胞的增殖与存活。基于这一机制，靶向BRAF突变的药物研发取得了显著进展，形成了以单靶点抑制剂、多靶点激酶抑制剂及联合用药方案为核心的治疗体系。单靶点抑制剂通过特异性结合BRAF V600E突变蛋白，精准阻断其下游信号传导；多靶点激酶抑制剂则通过同时抑制BRAF及其他相关激酶，发挥更广泛的抗肿瘤效应；而BRAF抑制剂与MEK抑制剂的联合用药方案，则通过双重阻断MAPK通路，显著提升疗效并延缓耐药发生。

1.单靶点抑制剂

单靶点抑制剂是专门针对BRAF V600E突变设计的药物，具有高度的特异性和抑制活性。它们能够精准地结合到突变的BRAF蛋白上，抑制其激酶活性，从而阻断信号通路的传导，抑制肿瘤细胞的生长和增殖。

维莫非尼（Vemurafenib）：主要用于BRAF基因突变阳性黑色素瘤患者的治疗。它能够阻断BRAF蛋白过度活化信号通路，使肿瘤细胞生长受到抑制。在使用维莫非尼治疗时，需要密切监测患者的心率和心电图，因为该药物可能引起心脏传导异常。

达拉非尼（Dabrafenib）：是BRAF V600E突变的晚期黑色素瘤患者的常用治疗药物。它通过干扰BRAF/MEK/ERK信号途径，有效控制癌细胞的增殖。服用达拉非尼期间，患者应定期检查肝功能，以评估肝脏是否受损。

康奈非尼（Encorafenib）：也是针对BRAF V600E突变的靶向药物，对BRAF蛋白具有较高的抑制活性，目前主要用于黑色素瘤等BRAF V600E突变相关的恶性肿瘤治疗。

恩考芬尼（Encorafenib）：是一种口服小分子BRAF激酶抑制剂，主要用于治疗携带BRAF V600E或V600K突变的特定癌症类型，于2018年6月27日获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市。

2.多靶点激酶抑制剂

多靶点激酶抑制剂对包括BRAF在内的多种激酶均有抑制作用，具有广谱的抗肿瘤及抗血管生成作用，适应证较广。

索拉非尼（Sorafenib）：是一种多靶点抗肿瘤药物，除了对BRAF有一定的抑制作用外，还能抑制其他多个靶点，如VEGFR、PDGFR等，从而发挥抗肿瘤和抗血管生成的作用。它常用于治疗肾细胞癌、肝细胞癌等多种实体瘤。

瑞戈非尼（Regorafenib）：与索拉非尼类似，也是一种多靶点激酶抑制剂。它可以抑制BRAF以及其他与肿瘤生长、血管生成相关的多个靶点，用于治疗转移性结直肠癌、胃肠道间质瘤等。

培唑帕尼（Pazopanib）：通过抑制多种酪氨酸激酶受体，包括BRAF、VEGFR、PDGFR等，发挥抗肿瘤和抗血管生成作用，适用于晚期肾细胞癌和软组织肉瘤的治疗。

3.联合用药方案

为了提高治疗效果，克服耐药问题，联合用药方案在BRAF突变癌症的治疗中得到了广泛应用。其中，BRAF抑制剂与MEK抑制剂的联合使用是最常见的方案之一。

达拉非尼+曲美替尼（D+T）：达拉非尼是BRAF抑制剂，曲美替尼是MEK抑制剂。两者联合使用可以同时阻断BRAF和MEK两个关键靶点，发挥协同抗肿瘤作用。在BRAF V600E突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中，D+T双靶联合治疗方案已被多个指南推荐为一线标准治疗。多项临床研究表明，该方案能够显著提高患者的客观缓解率（ORR）、延长无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），且安全性良好。

康奈非尼+比美替尼：这也是一种BRAF抑制剂与MEK抑制剂的联合用药方案，通过不同的作用机制共同抑制肿瘤细胞的生长和增殖，为BRAF V600E突变的患者提供了新的治疗选择。

靶向BRAF突变药物的临床应用现状

BRAF基因突变作为驱动黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）等恶性肿瘤进展的核心靶点，其靶向治疗已成为近年来肿瘤精准医学领域的重大突破。

1.黑色素瘤

在黑色素瘤的治疗中，靶向BRAF突变的药物取得了显著疗效。对于BRAF V600E突变的晚期黑色素瘤患者，单靶点抑制剂如维莫非尼、达拉非尼等可以显著提高患者的ORR和PFS。而联合用药方案如达拉非尼+曲美替尼则能进一步提高治疗效果，延长患者的生存期。多项临床研究显示，与传统的化疗相比，靶向治疗能够使患者的PFS延长数月甚至一年以上，生活质量也得到了明显改善。

2.非小细胞肺癌

BRAF V600E突变在NSCLC中相对少见，但这类患者往往预后较差，对传统化疗和免疫治疗的疗效有限。随着靶向药物的出现，BRAF V600E突变NSCLC患者的治疗格局发生了重大改变。达拉非尼+曲美替尼双靶联合治疗方案于2022年3月获得国家药品监督管理局（NMPA）批准用于治疗BRAF V600E突变阳性的转移性NSCLC患者，并在2024版CSCO指南中被列入I级推荐，成为我国BRAF V600突变晚期NSCLC患者的标准治疗方案。临床研究表明，该方案能够使患者的ORR达到60%以上，PFS和OS也得到了显著延长。

3.其他癌症

除了黑色素瘤和非小细胞肺癌，BRAF突变还在结直肠癌、甲状腺癌等多种癌症中存在。虽然目前针对这些癌症的BRAF突变靶向治疗药物还在不断研发和探索中，但一些药物已经显示出了初步的疗效。例如，在结直肠癌中，BRAF V600E突变患者对传统的化疗方案疗效不佳，而BRAF抑制剂联合EGFR单抗的治疗方案可能为这部分患者带来新的希望。

靶向BRAF突变药物的挑战与未来展望

尽管靶向BRAF突变的药物在癌症治疗中取得了显著进展，但耐药问题仍然是制约其疗效的重要因素。患者在接受一段时间靶向治疗后，肿瘤细胞可能会发生基因突变或其他改变，导致药物失去对肿瘤细胞的抑制作用。目前，针对耐药机制的研究正在不断深入，一些新的治疗策略如联合其他靶向药物、免疫治疗等正在探索中，以期克服耐药问题，延长患者的生存期。

此外，靶向药物的价格相对较高，这在一定程度上限制了其在临床上的广泛应用。虽然一些药物已经进入了医保目录，提高了药物的可及性，但对于部分患者来说，经济负担仍然较重。未来，需要进一步推动药物研发成本的降低，加强医保政策的支持，提高靶向药物的可及性，让更多的患者受益。

随着对BRAF突变及其信号通路的深入研究，新的靶向药物研发也在不断推进。新一代的BRAF抑制剂和其他联合治疗方案正在临床试验中，有望为患者提供更有效、更安全的治疗选择。同时，针对BRAF非V600突变的患者，也在积极探索更有效的治疗方案，以满足不同患者的治疗需求。

总结

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来源：医悦汇