摘要：在2025年ASCO大会晚期乳腺癌治疗领域，DESTINY-Breast09研究（DB-09研究）无疑是最耀眼的新星之一，大会特别设置针对DB-09的重磅研究专场（LBA session），共同见证T-DXd＋帕妥珠单抗（T-DXd＋P）成功挑战THP方案，为
编者按：在2025年ASCO大会晚期乳腺癌治疗领域，DESTINY-Breast09研究（DB-09研究）无疑是最耀眼的新星之一，大会特别设置针对DB-09的重磅研究专场（LBA session），共同见证T-DXd＋帕妥珠单抗（T-DXd＋P）成功挑战THP方案，为HER2阳性晚期乳腺癌（HER2+ ABC）带来了新的一线治疗标准。那么，DB-09研究在抗HER2治疗研究历史上具有怎样的里程碑意义？T-DXd将如何影响HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的临床实践？《肿瘤瞭望》特邀北京大学肿瘤医院梁旭教授在ASCO大会现场解读。
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《肿瘤瞭望》：HER2阳性乳腺癌约占总体乳腺癌的五分之一，抗HER2治疗是其关键治疗手段。能否结合当前HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗格局，谈谈您对DB-09研究结果的看法？
梁旭 教授：目前，国内外权威指南中，HER2+ ABC标准一线治疗方案是THP（紫杉＋曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗）；国内基于PHILA临床研究的数据，PryHT（吡咯替尼＋曲妥珠单抗＋多西他赛）的大小分子联合紫杉方案，也是国内指南推荐的一线治疗方案之一。
我们对CLEOPATRA研究的数据已经非常熟悉，THP一线治疗的中位无进展生存期（PFS）可以达到一年半，总生存期（OS）时间也接近5年，达到了57.1个月，这已几乎成为我们长期以来对HER2阳性乳腺癌一线治疗获益的固有认知。PHILA临床研究虽然暂时没有中位OS数据，但中位PFS数据与CLEOPATRA临床研究相比也有进一步延长，达到了24.3个月。
本次ASCO大会报道了DB-09研究中T-DXd＋P对比THP的中期分析结果，T-DXd单药组预计在PFS最终分析时报道。从此次披露的数据来看，T-DXd＋P组的中位PFS引起了广泛关注，达到了40.7个月，相比THP组的26.9个月延长一年多（13.8个月），风险比（HR）仅为0.56（95%CI：0.44~0.71，P＜0.00001），意味着T-DXd＋P一线治疗可使疾病进展和死亡风险显著降低44%，这是一个非常大的进步，并且是非常有临床意义的PFS数据改善。
△DB-09研究主要终点：BICR评估的PFS
同时，我们也看到了T-DXd＋P组患者二次无进展生存期（PFS2）的优势（NC vs 36.5个月，HR 0.60，95%CI：0.45~0.79，P=0.00038）；由于总生存期（OS）数据成熟度只有16%，所以还需要后续随访来告诉我们OS能否获益。此外，广大的肿瘤医生乃至患者都非常关注T-DXd单药组能带来怎样的PFS获益。本次大会对DB-09数据的报道引发了很多讨论，大会现场的交流非常热烈。
△DB-09研究次要终点之一：研究者评估的PFS2
从肿瘤缓解数据来看，T-DXd＋P组的完全缓解（CR）率达到了15.1%，尽管从数值上来看略低于DB-03研究二线治疗的CR率，但在本研究中也接近THP组（8.5%）的2倍。无论如何，对于晚期患者而言能够达到完全缓解实属难能可贵，而总体上T-DXd＋P组的客观缓解率（ORR）也高达85.1%，高于THP组的78.6%。
△DB-09研究次要终点之一：BICR评估的ORR和DoR
基于DB-09研究的积极数据，T-DXd＋P能否成为一线治疗推荐的标准方案，改变我们目前的曲帕双靶和大小分子联合方案的治疗格局？未来可能会引发非常广泛的讨论。这项研究还有许多有待讨论的问题，包括优势获益人群的选择、不良反应的管理、药物持续治疗时间、是否在T-DXd停药后使用HP双靶维持治疗等，我们需要进行更深入的讨论解答。
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《肿瘤瞭望》：您如何评价DB-09研究的主要终点PFS获益和安全性结果？T-DXd＋P的临床应用还需关注哪些问题？
梁旭 教授：DB-09研究结果显示，T-DXd＋P相较于THP的PFS HR值低至0.56，这意味着可以使患者的疾病复发风险降低44%，P值也有显著统计学意义，这是一个非常好的阳性结果，我们对这个阳性结果是高度认可的。
此外，我们也注意到了T-DXd的特殊不良反应，任意级别的间质性肺病（ILD）发生率为12.1%，但大多数（44/46例）为1-2级的轻度事件，仅有2例5级事件，没有3-4级事件。因此，对于使用T-DXd治疗患者的不良事件管理，尤其是在长期维持治疗过程中，我们仍需给予一定的关注。THP在晚期一线治疗中已经使用很长时间了，积累了丰富的管理经验。在指南尚未更新的情况下，不少医生可能会先在某些高选择性人群中使用T-DXd＋P的一线治疗。
此外，本研究中有超过50%的患者属于三阳性乳腺癌人群，亚组分析显示HR+患者（HR 0.61）和HR-患者（HR 0.52）接受T-DXd＋P治疗有一致的PFS获益。2024年SABCS大会报道的PATINA研究，已经改变了一些医生的用药习惯。此类晚期患者接受6至8个周期的THP诱导治疗达到无疾病进展，可在HP＋ET基础上联合CDK4/6i进行维持治疗，该研究试验组的中位PFS长达44.3个月，相较于对照组延长了15.2个月（HR 0.74；95%CI：0.58-0.94；P=0.0074）。当然，PATINA研究的维持治疗模式是有前提条件的，即诱导化疗达到CR/PR/SD的患者才能使用。
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《肿瘤瞭望》：您认为DB-09研究将如何进一步影响临床实践？
梁旭 教授：我认为DB-09研究报道后，HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗最大变化应该是THP被成功挑战，因为自从CLEOPATRA研究报道以来，THP已经主导临床一线治疗十余年，我们都期待有新的治疗方案出现。T-DXd无疑是继曲妥珠单抗后，在抗HER2治疗领域的又一里程碑式的药物。
在DB-09的证据支持下，T-DXd将为此类患者提供新的一线治疗标准。尤其对于某些特定的优势获益人群，临床医生可能会更快地接受这一新治疗标准。例如，针对PIK3CA突变的患者，CLEOPATRA研究显示THP方案的疗效远不如PIK3CA野生型患者（12.5 vs 21.8个月），而DB-09研究中有大约30%的患者携带PIK3CA突变，而且并未对T-DXd＋P的治疗获益产生不利影响，PIK3CA突变型（HR 0.52）和野生型（HR 0.57）患者均有积极的PFS获益。此外，针对高肿瘤负荷的患者，例如DB-09研究入组了少数基线无症状脑转移患者，结果显示有脑转移（HR 0.30）或无脑转移（HR 0.58）患者均有积极的PFS获益；而既往THP方案缺乏脑转移治疗获益的证据，颅内疾病控制效果并不满意。相信未来会有更长随访的更多数据披露以及更深入的讨论，我们期待T-DXd＋P乃至T-DXd单药的一线治疗方案，能够深刻改变临床实践，为更多患者带来长期、高质量生存的希望。
参考文献
[1]Sara Tolaney,et al.Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) + pertuzumab (P) vs taxane + trastuzumab + pertuzumab (THP) for first-line (1L) treatment of patients (pts) with human epidermal growth factor receptor 2–positive (HER2+) advanced/metastatic breast cancer (a/mBC): Interim results from DESTINY-Breast09.J Clin Oncol 43, 2025 (suppl 17; abstr LBA1008)
[2]Marra, Antonio et al. “Management of patients with advanced-stage HER2-positive breast cancer: current evidence and future perspectives.” Nature reviews. Clinical oncology vol. 21,3 (2024): 185-202. doi:10.1038/s41571-023-00849-9
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[5]Pyrotinib versus placebo in combination with trastuzumab and docetaxel as first line treatment in patients with HER2 positive metastatic breast cancer (PHILA): randomised, double blind, multicentre, phase 3 trial. BMJ. 2023;383:p2665. Published 2023 Nov 16. doi:10.1136/bmj.p2665
[6]Otto Metzger,et al.AFT-38 PATINA: a Randomized, Open Label, Phase III Trial to Evaluate the Efficacy and Safety of Palbociclib + Anti-HER2 Therapy + Endocrine Therapy vs. Anti-HER2 Therapy+Endocrine Therapy after Induction Treatment for Hormone Receptor-Positive (HR+)/HER-Positive Metastatic Breast Cancer.SABCS 2024; GS2-12
梁旭 教授
北京大学肿瘤医院 乳腺内科
医学博士，主任医师
中国女医师协会乳腺专业委员会常委
北京医学会乳腺疾病学分会委员
北京乳腺病防治学会内科专业委员会委员
北京乳腺病防治学会肿瘤免疫治疗专业委员会常委
2005年毕业于北京大学人民医院临床医学专业，毕业后在北京大学临床肿瘤学院乳腺内科工作至今，长期从事晚期乳腺癌诊疗工作。并分别于日本东京癌症中心和法国居里研究所访学，从事乳腺癌相关转化医学研究。主要研究方向及工作重点为晚期乳腺癌规范化治疗和个体化治疗，作为主要协助者完成十余项国际、国内多中心晚期乳腺癌临床研究工作，在核心期刊和SCI收录期刊上发表论文十余篇。
来源：肿瘤瞭望
