摘要：最近，美国莱斯大学（Rice University）Julian G. West课题组报道了光催化不饱和烃的反马氏氢-氯化和氘-氯化反应，以良好的区域选择性和立体选择性实现了不同烷基氯化物和烯基氯化物的合成。此转化具有广泛的底物范围（125例）及温和的反应条件

导读

最近，美国莱斯大学（Rice University）Julian G. West课题组报道了光催化不饱和烃的反马氏氢-氯化和氘-氯化反应，以良好的区域选择性和立体选择性实现了不同烷基氯化物和烯基氯化物的合成。此转化具有广泛的底物范围（125例）及温和的反应条件，且可实现区域发散和同位素发散合成。实现该转化的关键是利用丰产金属铁的配体到金属电荷转移光反应活性和氧化还原活性硫醇的氢原子转移活性。该转化为不饱和烃的反马加氢官能团化提供了一种强有力的策略。相关成果发表在Nat. Synth.上，文章链接DOI：10.1038/s44160-024-00698-z。

（图片来源：Nat. Synth.）

正文

烷基和烯基卤化物是天然产物、药物、农用化学品和功能材料中普遍存在的骨架结构。其广泛应用于学术和工业研究中的各种转化反应，包括自由基反应、亲核取代反应和交叉偶联反应等。不饱和烃的氢-氯化反应是有机合成中的重要基元反应。传统的酸介导方法以马氏选择性进行，但直接获得反马氏氢-氯化产物仍然具有很大的挑战性。之前报道的方法受限于需要多个合成步骤，化学计量氯化物和氢化物以及光催化，从而导致反应适用范围有限，且在某些情况下区域选择性较低。因此，发展氧化还原中性的烯烃和炔烃的反马氏区域选择性氢-氯化反应具有重要意义。最近，美国莱斯大学Julian G. West课题组报道了铁/光催化不饱和烃的反马氏氢-氯化和氘-氯化反应，以良好的区域选择性实现了一系列烷基氯化物和烯基氯化物的合成（Fig. 1）。欢迎下载化学加APP到手机桌面，合成化学产业资源聚合服务平台。

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首先，作者以对酸敏感的N-丁烯基苯邻二甲酰亚胺作为模板底物对反应进行了条件优化（Table 1）。实验结果表明，当使用N-丁烯基苯邻二甲酰亚胺(0.1 mmol, 1.0 equiv.), TMSCl (1.2 equiv.), Fe(NO3)3·9H2O (5 mol%), 4-氟苯硫酚 (15 mol%)，在CH3CN/H2O (9:1, 0.1 M)中，390 nm Kessil LED照射下室温反应 24 h，可以以84%的核磁产率，82%的分离产率得到氢-氯化产物（entry 1）。控制实验表明，在没有铁盐、光照以及HAT试剂存在的条件下反应基本不发生，由此表明体系中的所有反应组分均对实现此转化至关重要（entries 9-11）。

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在得到了最优反应条件后，作者对烯烃氢-氯化反应的底物范围进行了考察（Fig. 2）。实验结果表明，一系列不同取代的烯烃均可顺利参与反应，以36-82%的产率得到相应的氢-氯化产物2-48。其中一系列合成有用的官能团如酯基、酮、羟基、烷氧基、醛基、硫醚、羧基、氰基、磺酰基等均可兼容。值得注意的是，一系列药物和天然产物衍生的烯烃，如ibuprofen, loxoprofen, naproxen, probenecid, flavone, nootkatone以及(−)-borneol等均可兼容。此外，与Ritter课题组所报道的OSET-驱动的方法的相比，此反应在产率和选择性上均具有较大的改进和优势。

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接下来，作者又探索了烯烃的氘-氯化反应（Fig. 3）。当将反应中的水换为重水时，即可实现相应的氘原子转移过程，以38-74%的产率得到相应的氘-氯化产物49-71。此转化同样具有良好的兼容性，包括药物和天然产物在内的生物活性分子均可兼容氘-氯化过程。

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在建立了烯烃的烯烃的反马氢-氯化反应后，作者又探索了炔烃的氢-氯化（Fig. 4）。令人高兴的是，炔烃不仅具有反应活性，还具有良好的选择性，得到Z-氯烯烃为主要产物。此外，一系列不同取代的炔烃以及生物活性分子衍生的炔烃均具有良好的兼容性，以34-75%的产率得到相应的Z-氯烯烃产物72-94。值得注意的是，当在不同铁催化剂存在下用更高负载的TMSCl进行加氢氯化时，可以实现炔烃的直接二氯化，从而为邻二氯化物的化学选择性合成提供了新的途径。并且包括生物活性分子衍生的炔烃在内的底物均可兼容，以34-78%的产率得到二氯化产物95-108。同样的，如果将体系中的水换为重水，可以实现炔烃的反马氏氘-氯化，以34-56%的产率得到相应炔烃的氘-氯化产物109-122（Fig. 5）。值得注意的是，使用这种催化剂体系还可以实现氘化产物的发散合成（123-125）。通过仔细控制反应顺序可以选择性地合成在特定位置含有一到两个氘原子的邻二氯化物。

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最后，作者进一步探索了所发展方法的可扩展性。将反应放大至5.0 mmol规模（1 g底物）时，仍可以以67%的分离产率（0.786 g）得到相应的伯烷基氯，由此显示了此方法的实用性（Fig. 6a）。接下来，作者对反应机理进行了探索。在烯烃氢-氯化反应条件下，加入1当量的自由基捕获剂TEMPO，可以完全抑制反应并几乎完全回收烯烃，由此表明此转化可能存在自由基参与的过程（Fig. 6b）。此外，作者进行了两种不同的自由基钟实验进一步证实了自由基途径的存在。NTs-串联的二烯烃可以经历5-exo-trig环化，以68%的产率得到关环产物，而环丙基取代的烯烃则通过简单的开环转化得到相应的反马氏氢-氯化产物（Fig. 6c）。这些反应均为自由基途径提供了证据，也表明随后的HAT步骤比协同反马氏氢-氯化反应的速率要慢。为了得到此转化的动力学信息，作者进行了分子间动力学同位素效应（KIE）实验，得到 KIE值为2.1，表明HAT可能是该反应的决速步骤（Fig. 6d）。

最后，作者进行了一系列的光谱研究来进一步探索氢-氯化体系中可能的光活性的物种。[FeCl4][NBu4]原液在乙腈中的光谱分析显示在310和360 nm处有两个主要的吸收峰；作者观察到在乙腈：水（9:1）中混合硝酸铁（III）和TMSCl可以产生相同的吸收峰，表明在反应溶剂中使用这些试剂会产生相同的物种（Fig. 6e）。有趣的是，当[FeCl4][NBu4]在乙腈：水（9:1）中溶解时，可能是由于氢氧化铁的竞争性形成使得这些尖锐的吸收峰显著下降，这表明硝酸铁（III）和TMSCl是在混合溶液中形成该物种的最优试剂组合。接下来，作者进行了时间分辨紫外可见研究，以进一步评估这些物种在光引发下产生氯自由基的能力。如文献报道，氯自由基能够攫取简单烷烃底物中的C-H，产生瞬态烷基自由基，这些烷基自由基可以在高价的FeIIICln存在下进行自由基配体转移以得到氯代烷烃，从而导致[FeCl4]通过光解和自由基配体转移而损耗。时间分辨实验表明，[FeCl4]−的电荷转移峰逐渐衰减，且相应的气相色谱-质谱检测到了氯代环己烷（Fig. 6f）。此外，这种试剂组合可以通过水溶液中TMSCl形成氯化氢来精确控制系统的酸度，从而有利于硫醇HAT助催化剂的再生，实现高效的协同循环，同时避免过量酸产生的副反应。这些结果与文献报道的结果一致，并支持氯化铁在光催化下生成氯自由基是这个催化反应的关键步骤。

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总结

Julian G. West课题组报道了一种通用的光催化策略，通过LMCT和HAT协同实现不饱和烃的反马式氢-氯化和氘-氯化。反应展示了125个例子，且在温和条件下实现药物或天然产物衍生物的后期修饰，并解决了以前使用OSET-驱动途径的反马式氢-氯化方法中的底物局限性，包括多取代烯烃和具有酸不稳定官能团底物均可实现反应。此外，该体系还实现了炔烃的反马氏氢-氯化反应，可以以高区域选择性和立体选择性实现Z-氯烯烃的合成。该转化为不饱和烃的反马加氢官能团化提供了一种强有力的策略。

文献详情：

Anti-Markovnikov hydro- and deuterochlorination of unsaturated hydrocarbons using iron photocatalysis

Kang-Jie Bian, David Nemoto Jr, Ying Chen, Yen-Chu Lu, Shih-Chieh Kao, Xiao-Wei Chen, Angel A. Martí, Julian G. West*.

Nat. Synth.,2025

来源：科学学与思